Treść książki
Przejdź do opcji czytnikaPrzejdź do nawigacjiPrzejdź do informacjiPrzejdź do stopki
MECHANIZMDZIAŁANIA
Fosfodiesterazy
Fosfodiesterazy,będącepunktemuchwytuopisywanejgrupyleków,toenzymywewnątrz-
komórkoweodpowiedzialnezahydrolizęwiązańfosfodiestrowych.Wobrębietejgrupy
możnawyróżnić11klas(odPDE-1doPDE-11),któreróżniąsiębudową,umiejscowie-
niemwkomórce,sposobemregulacji,aleispecyfcznościąsubstratowąorazwrażliwo-
ściąnainhibitory.Wwiększościopracowańfosfodiesterazyuznajesięzazdolnedo
rozkładaniazarównocyklicznegoguanozynomonofosforanu(cyclicguanosinemonophos-
phate–cGMP),jakicyklicznegoadenozynomonofosforanu(cyclicadenosinemono-
phosphate–cAMP).ZanajbardziejswoistewobeccGMPuznajesięPDE-5,PDE-6
iPDE-9,większąswoistośćwobeccAMPwykazująnatomiastPDE-3,PDE-7iPDE-8,
aPDE-1,PDE-2,PDE-10iPDE-11mająporównywalnązdolnośćhydrolizyobusubstra-
tów.NajwiększąswoistośćsubstratowąwstosunkudocGMP
,którybędzienajistotniej-
szącząsteczkązpunktuwidzenianiniejszegoopracowania,mawłaśnietytułowaPDE-5.
FizjologicznieaktywnośćPDE-5jestregulowanadwojako.Popierwsze,zgodniezpra-
wemdziałaniamas–imwiększestężeniecGMP
,tymwiększaaktywnośćPDE-5,oraz
odwrotnie–immniejszestężeniecGMP
,tymmniejszaaktywnośćPDE-5.Podrugie,
poprzezinhibicjęniekompetycyjną,aktywnośćPDE-5zmieniasięnaskutekwiązaniacGMP
zmiejscemallosterycznymenzymu.Trzecim,alejużjatrogennym,aniefzjologicznym
mechanizmemregulacyjnymjestzablokowanieenzymupoprzezpodanyzzewnątrz
inhibitorfosfodiesterazy.
Cyklicznyguanozynomonofosforan
Cyklicznyguanozynomonofosforan,będącyistotnymprzekaźnikiemwewnątrzkomórko-
wymorazsubstratemreakcjikatalizowanejprzezPDE-5,powstajezguanozyno-5’-trifos-
foranu(guanosine-5’-triphosphate–GTP)podwpływemcyklazyguanylanowej(guanylate
cyclase–GC)–enzymuwystępującegozarównowpostacirozpuszczalnej,jakizwiąza-
nejzbłonąkomórkową.Postaćzwiązanazbłonąkomórkową,czylicyklazabłonowa,
podlegaprzedewszystkimregulacjiprzezpeptydynatriuretyczne,którychdziałanieiwpływ
naszlakiwewnątrzkomórkoweznacznieprzekraczaramyniniejszegoopracowania.Nato-
miastpostaćrozpuszczalna,cyklazacytozolowa,jestzależnawgłównejmierzeodtlenku
azotu(nitricoxide–NO)orazwmniejszymstopniuodtlenkuwęgla(carbonmonoxide
–CO).ZwiązanieNOzcyklaząguanylanowązwiększajejaktywnośćnawet400-krotnie,
podczasgdyCOpowodujejedynie4-krotnywzrost.Cociekawe,wzroststężeniareak-
tywnychformtlenu,towarzyszącytakimstanompatologicznym,jakotyłość,przewlekłe
stanyzapalneczychorobyukładusercowo-naczyniowego,przyczyniasiędoinaktywacji
cyklazyguanylanowej,pozbawiającjązdolnościdowiązaniaNO,coprowadzirównież
wtymmechanizmiedopowstawaniazaburzeńerekcji.ŚwiadomośćwpływuNOna
aktywnośćGCistężeniecGMPjestbardzoistotnawkontekściezrozumieniafzjologicz-
negomechanizmuerekcji,aleimożliwychniepożądanychinterakcjiinhibitorówPDE-5
zlekamizwiększającymistężenieNO(opisanyminiżej).
Mechanizmdziałania
15
