Treść książki
Przejdź do opcji czytnikaPrzejdź do nawigacjiPrzejdź do informacjiPrzejdź do stopki
36
Badaniafizykochemicznewpreformulacjileku
Mechanizmyprzenikanialekuprzezbłonybiologiczne
Wwarunkachinvivotransportlekuprzezbłonybiologicznejestzłożonyiobejmuje
kilkaróżnychmechanizmów.Pierwszyznich,najważniejszy,odbywasięnadrodze
biernejdyfuzjicząsteczeklekuprzezwarstwylipidowebłonykomórkowej.Trans-
porttendotyczywiększościleków(95%dostępnychkomercyjnie)izachodzizgod-
niezgradientemstężeń,niewymagawięcnakładuenergiimetabolicznej.
Drugimechanizmtransportuodbywasiępoprzezporywystępującepomiędzy
komórkaminabłonkaowielkościrzędu8Å.Przenikanielekuzachodzizgodnie
zgradientemstężeńidotyczymniejniż5%lekówowłaściwościachhydrofilowych
omasiecząsteczkowejmniejszejniż200Da.
Następnyzmożliwychmechanizmówtoendocytoza.Polegaonanaprzenikaniu
przezbłonębiologicznąlekuzawartegowwodniczkachidotyczylekówodużejma-
siecząsteczkowej(białka,peptydy).
Cząsteczkilekumogąprzenikaćprzezbłonębiologicznątakżenadrodzetrans-
portuułatwionego,któryodbywasięzudziałemspecyficznegonośnikazgodnie
zgradientemstężeń(np.wprzypadkuwitaminyB
12
).
Ważnąrolęmożetakżeodgrywaćtransportaktywnyodbywającysięzudziałem
odpowiedniegonośnikaizachodzącywbrewgradientowistężeń.Tegotyputrans-
portwymagawięcnakładuenergii.PrzykłademmożebyćP-glikoproteinanależąca
dotransporterówATP-zależnych,któraograniczaprzenikanielekuzprzestrzeni
zewnątrzkomórkowejdowewnątrzkomórkowejpoprzezjegowyrzut(efflux).
Naprzenikanielekuprzezbłonybiologicznemogąwpływaćomówionewcze-
śniejwtymrozdzialeczynnikifizykochemiczne,takiejaklipofilność,wielkośćczą-
steczki,pK
a
orazrozpuszczalnośćleku.
Zuwaginalipidowąstrukturębłonykomórkowejlipofilnośćlekubędzieodgry-
waćistotnąrolęwprocesiejegoprzenikaniaprzezbłonębiologiczną.Zależność
pomiędzylogPaprzenikaniemlekówjestnieliniowawskutekmożliwościobniże-
niaichprzenikaniazarównoprzyniskich,jakiwysokichwartościachlogP
.Jestto
wynikiemwpierwszymprzypadkuograniczonejdyfuzjiprzezbłonęsłabolipofil-
nychcząsteczekleków,awdrugimprzypadkuuprzywilejowanejdystrybucjisilnie
lipofilnychcząsteczeklekówwfazielipidowejbłonykomórkowej.
Wielkośćcząsteczkilekumożemiećznaczeniewzdolnościjegoprzenikania
przezbłonybiologiczne.WedługregułyLipińskiegowielkośćcząsteczkilekurzędu
500Dastanowigórnylimitzdolnościwchłanianialekówpodawanychdoustnie.
Zgodniezkwasowo-zasadowąteoriąpodziałuwiększąprzenikalnośćprzezbło-
nębiologicznąwykazująbardziejlipofilnecząsteczki,jakimisąniezjonizowanefor-
myleku,dlategopK
a
lekuorazpHśrodowiskabędąwpływałynaszybkośćiwydaj-
nośćtegoprocesu.
Wewchłanianiuleku,czyliwprocesieprzejściazprzewodupokarmowego
dokrwi,istotnąrolęodgrywatakżerozpuszczalnośćleku.Słabarozpuszczalnośćle-
kuwwodzieskutkujejegoniskimwchłanianiem,ponieważzależyonoodgradientu
