Treść książki
Przejdź do opcji czytnikaPrzejdź do nawigacjiPrzejdź do informacjiPrzejdź do stopki
Patogenezarakasutka
takżerakjajnika.W1994rokuzidentyfikowa-
nonachromosomie17pierwszyzgenów
–BRCA1,któregomutacjegerminalne(prze-
kazywanezpokolenianapokolenie)predyspo-
nujądozachorowanianarakapiersiijajnika.
Drugigen–BRCA2,znajdującysięnachro-
mosomie13,sklonowanow1996roku.Obydwa
genynależądogrupygenówsupresorowych
procesunowotworowego.Mutacjewobydwu
genachdziedzicząsięwsposóbdominujący.
Penetracjamutacjiwobydwugenachjestbar-
dzowysokaiwynosiokoło70–90%dlaraka
piersi,natomiastdlarakajajnikajestniższa
idlagenuBRCA1wynosi40%,adlagenu
BRCA2–20%.Dlamężczyzn–nosicielimuta-
cjigerminalnychryzykozachorowanianacho-
robęnowotworowąjestznacznieniższeniżdla
kobietiwynosikilkaprocent.Mogąonijednak
przenieśćgerminalnąmutacjęnanastępne
pokolenieijeżeliodziedzicząjąkobiety,todla
nichryzykozachorowanianarakapiersilub
jajnikajestznowubardzowysokie.
Wciągudekadyodidentyfikacjiniepoznano
jeszczewszystkichfunkcjibiałekBRCA1
iBRCA2.Wielezodkrytychfunkcjitychbiałek
wskazujenaichistotnyzwiązekzprocesem
nowotworowym.TefunkcjetonaprawaDNA,
nadzorowaniepunktówkontrolnychcykluko-
mórkowego,procesdegradacjibiałek(ubikwi-
tynacja)imodyfikacjachromatyny.Białka
BRCA1iBRCA2biorąudziałwnaprawieDNA
przezhomologicznąrekombinację.Komórki
zezmutowanymgenemBRCA1lubBRCA2są
nadwrażliwenaczynniki,którepowodująpo-
wstawaniezszywekwDNA(ang.cross-links),
takichjakcisplatynaczymitomycynaC.Prowa-
dzitodoniestabilnościchromosomów,która
jestkluczowącechąprocesunowotworowego.
Opróczroliwnaprawiedwuniciowychzłamań
chromosomów(ang.double-strandbreaks)
białkoBRCA1bierzerównieżudziałwnapra-
wieDNAprzezwycinaniepoprzeznaprawę
uszkodzeńnicitranskrybowanejinaprawę
wobrębiecałegogenomu.Innąfunkcjąbiałka
BRCA1jestnadzorowaniepunktukontrolnego
cyklukomórkowego.BiałkoBRCA1wchodzi
wskładkompleksuBASC(ang.BRCA1–asso-
ciatedgenomesurveillancecomplex),które-
gocelemjestzapewnieniestabilnościgeno-
mu.Kolejnymprocesem,wktórymuczestni-
czybiałkoBRCA1,jestubikwitynacja,której
celemjestnaznaczeniebiałekprzeznaczonych
dodegradacjiprzezproteasom.Procesten
jestodpowiedziąkomórkinauszkodzenie
DNA.BRCA1uczestniczywodpowiedzina
uszkodzenieDNApoprzezwspółdziałanie
zenzymamiodpowiedzialnymizastabilizację
strukturyDNAichromatyny.Wkompleksie
zawierającym
BRCA1
występuje
białko
SWI/SNF,któreodpowiadazamodyfikację
chromatyny,regulatoryacetylacjiideacetyla-
cjihistonóworazhelikazyBLM.
Genetycznieuwarunkowanyrakpiersijest
związanyrównieżzgerminalnymimutacjami
winnychgenach.Jednymznichjestzespół
dziedzicznyLi-Fraumenizwiązanyzmutacja-
migerminalnymiwgenieTP53.Urodzin
obarczonychtymzespołemobserwujesięza-
chorowanianacałespektrumnowotworów,
acechącharakterystycznąjestwystępowanie
mięsaków
tkanek
miękkich
oraz
kości
(kostniakomięsaki).Jednakukobiet,nosicie-
lekmutacji,najczęściejwystępujerakpiersi.
Występowanietegonowotworuopisanorów-
nieżwinnymzespoledziedzicznym–Cowde-
na,gdziegłówniemamydoczynieniazliczny-
minowotworamiznieprawidłowopołączo-
nychtkanek(hamartoma),łagodnymiizłośli-
wyminowotworamitarczycyiendometrium.
Jestonzwiązanyzgerminalnymimutacjami
wgeniePTEN,dziedziczonymiwsposóbauto-
somalnydominujący.Gentenkodujefosfaty-
dylinozytolo-3-fosfatazę,któraregulujeczyn-
nikiprzeżyciakomórekPKB/Aktpoprzez
szlakprzekazywaniasygnałuzwiązanyzkina-
ząPI3.PrawidłowebiałkoPTENmożerów-
nieżhamowaćwzrostkomórekwsposóbnie-
zależnyodkinazyPI3.
Mutacjepredysponującedozachorowania
narakapiersiijajnikatomutacjepunktowe,
najczęściejdelecjelubinsercjepowodujące
zmianęfazyodczytuprzybiosynteziebiałka
ipowodującenajczęściejprzedwczesneza-
kończeniesyntezyłańcuchabiałkowego.Mu-
21
