Treść książki
Przejdź do opcji czytnikaPrzejdź do nawigacjiPrzejdź do informacjiPrzejdź do stopki
Charakterystykafizykochemicznasubstancjileczniczej
39
remUV(LC/UV)lubczytnikapłytekUV
.Opisanoponad30modeliPAMPA,jed-
nakniewszystkieznalazłypraktycznezastosowanie.Jednymzmodelizaproponowa-
nychprzezfirmęHoffmann-LaRochejestEggLecithinPAMPAModel.Składasię
onześciśledopasowanych96-dołkowychmikropłytekdonorowychorazakceptoro-
wych,gdziekażdazparjestoddzielonaporowatymsączkiemogrubości125Mm
(średnicyporów0,45Mm,porowatości70%,powierzchni0,3cm
2
),pokrytym10%
w/vroztworemlecytynyzjajkawdodekaniezdomieszkąlipidów(fosfatydylocholi-
ny,fosfatydyloetanolaminy,fosfatydyloinozytoluorazcholesterolu).Warstwalipido-
wapozetknięciusięzwodąformujemultilamelarnądwuwarstwę.
Przenikaniebadanegozwiązkuprzezbłonęlipidowązprzestrzenidonorowej
doakceptorowej,zachodzącenadrodzemechanizmubiernejdyfuzji,opisujepra-
woFickawyrażonerównaniem:
dc
dt=
A
—
D
AP
h(c
D
-c
A
)=P
app
A(c
D
-c
A
)
(2.51)
gdzie:c
wymorazdonorowym,D
błona/woda,h-grubośćbłony,P
A
orazc
D
oznaczająstężeniabadanegozwiązkuodpowiedniowkompartmencieakceptoro-
—
-współczynnikdyfuzji,A-powierzchniędyfuzji,P-współczynnikpodziału
app
(P
m
)-współczynnikprzenikanialekuprzezbłonę(=D
—
AP/h).
Powyższerównaniedotyczywarunkówsink,którewystępująinvivo(lekjestusu-
wanyzkompartmentuakceptorowegodziękiprzepływowikrwi,wiązaniuzbiałka-
mi).Abyzapewnićwarunkisinkwbadaniachinvitrozzastosowaniemtechniki
PAMPA,ważnąrolęodgrywaczaspobieraniapróbek(pookoło3–12godzinach),
wktórymjestzachowanyodpowiednigradientstężeń.Wprzypadkulekówulegają-
cychjonizacjimożliwejestuzyskaniewarunkówsinkpoprzezdobórodpowiedniej
różnicywwartościachpHpomiędzykompartmentemdonorowymiakceptorowym.
Naprzykładdlakwasusalicylowego(pK
a
=2,88)pHwprzestrzenidonorowej<2,
awakceptorowej>7,4będziesprzyjałoprzejściuniezjonizowanejcząsteczkileku
doprzestrzeniakceptorowej,gdzieulegniezjonizowaniu.Stężeniecałkowitewtej
przestrzenibędziewysokie,natomiastniezjonizowanejformybliskiezeru.Tegoty-
puprzypadekjestokreślanyjakowarunkisinknpodtrzymywanejonizacją”.Innym
sposobemzapewnieniawarunkówsinkjestdodaniedokompartmentuakceptoro-
wegobiałeksurowicykrwi(np.0,1–3%roztworualbuminywołowej)wiążącychle-
ki.Wtakiejsytuacjilekpoprzejściudoprzestrzeniakceptorowejwiążesięzbiał-
kiem,wwynikuczegostężeniejegowolnejfrakcjibędzieniskie,mimożestężenie
całkowitewtejprzestrzenibędziewysokie.Tensposóbuzyskaniawarunkówsink
jestokreślanyjakowarunkisinknpodtrzymywanewiązaniem”.
Ogólniepojęciesinkwomawianymkontekściebędzieoznaczałoproces,który
wsposóbznamiennybędzieobniżałstężenieniezjonizowanegozwiązkuwkom-
partmencieakceptorowym.
ProcesprzenikaniazwiązkuwbadaniachzzastosowaniemPAMPAstanowi
kombinacjęjegodyfuzjiprzezmembranę(P
m
)orazdyfuzjiprzeznieruchomąfazę
wodnąprzylegającąpoobydwustronachdobłonylipidowej(P
ABL
–aqueosboun-
