Treść książki

Przejdź do opcji czytnikaPrzejdź do nawigacjiPrzejdź do informacjiPrzejdź do stopki
Metabolizmksenobiotykówapowstawanienowotworów
Przyczynąwiększościnowotworówjestwpływróżnychczynnikówpochodzeniazarównoegzo-,
jakiendogennego.Ostatecznakonsekwencjaczynnikówetiologicznych,wktórychzdefiniowa-
nozmianęwgenotypiekomórkowym,objawiasiępojawieniemkomórekozmienionymfeno-
typie,najczęściejocharakterzezdolnymdoprzekazywanianabytychcechnastępnympokole-
niom.Dotychczaszidentyfikowanowieleśrodowiskowychczynników,któreprzyczyniająsię
doindukcjikarcynogenezy.Kilkazczynnikówetiologicznychobejmującychdziedziczonelub
nabytemutacjewsekwencjiDNAiprowadzącedozmianyekspresjiprotoonkogenówigenów
supresorowychnowotworówzostałopowiązanezwybranyminowotworami,np.przewlekła
białaczkaszpikowa,wprzypadkuktórejtranslokacjachromosomowa9:22skutkujeekspresją
kinazytyrozynowej,czywnowotworzepiersizwiązanegozmutacjąwgenachBRCA,gdyższko-
dliwemutacjewtychgenachmogąpowodowaćdziedzicznyzespółnowotworówpiersiijajni-
ka.NaprawaDNAwtychprzypadkachrozpoczynakaskadęzdarzeńpowodującychostatecznie
inicjacjękarcynogenezy.Istniejerównieżkilkaczynnikówśrodowiskowych,np.mikrobiolo-
gicznych,którebezpośrednioprzyczyniająsiędokarcynogenezy,awieledowodówwskazuje,
żeczynnikamiosilnychwłaściwościachinicjującychnowotworzenieprzewlekłezakażenia.
Nowotwórszyjkimacicyjestzwiązanyzpewnymipodtypamiwirusabrodawczakaludzkiego,
nowotwórwątrobowokomórkowyzprzewlekłymzakażeniemwirusemzapaleniawątrobytypu
BiC,nowotwórżołądkazprzewlekłymzakażeniemHelicobacterpylori.Inneczynnikiśrodo-
wiskowemająceistotneznaczeniewetiologiinowotworówtoekspozycjanapromieniowanie
ultrafioletowe,którajestzwiązanazezwiększonączęstościąwystępowaniaczerniaka,czydym
tytoniowyzwiązanyznowotworamipłucigórnegoodcinkadrógoddechowych.Doczynników
środowiskowychnależytakżenarażenienaazbestzwiązanezwiększączęstościąwystępowania
międzybłoniakagruczolakorakapłuc.Wszystkieteśrodowiskoweczynnikinarażeniameta-
bolizowaneprzezznacznąliczbęenzymów,wśródktórychnajistotniejszecytochromyna-
leżącedorodzinyP450,transferazaS-glutationu(GST),nadrodzinaglukuronozylotransferaz
(UGT),enzymymetabolizująceetanolisulfatazy.Enzymytemogązarównodezaktywować
substancjerakotwórcze,jakiwniektórychprzypadkachproduktemichreakcjiwysoce
reaktywnemetabolity,któreproceskarcynogenezymogąwtórnieaktywować.
Procesymetabolizmuksenobiotyków(biotransformacji)przebiegająwtrzechetapach.Jedną
zgłównychfunkcjitychprocesówjesttworzeniebardziejpolarnychidziękitemułatwiejroz-
puszczalnychwwodziepochodnych,któreszybciejmogąulecwydaleniuzorganizmu.Procesy
pierwszejfazytogłównieprzemianyoksydacyjne,mającenaceluwprowadzenielubodsło-
nięciegrupypolarnej-główniehydroksylowej.Wfaziedrugiej,zwanejrównieżfaząbiosyntezy
lubsprzęgania-następujedołączeniedometabolitupierwotnegozaktywowanejmetabolicznie
cząsteczkizwiązkuendogennego(np.kwasuglukuronowegolubaminokwasu),dziękiczemu
powstajełatworozpuszczalnywwodziekoniugat.Następniewceluusunięciazkomórkiprzez
lipofilnąbłonękomórkowąwysocehydrofilowejcząsteczkiistotnąrolęzaczynająodgrywać
transporterybłonowe.Bazującnaaktywnychmechanizmachwymagającychnakładuenergii
wpostaciATP
,transporteryteusuwająostatecznemetabolitypozakomórkę,skądtecząsteczki
mogąjużswobodniedocieraćdokrwiobieguibyćwydalonezmoczem,żółciąlubwydychanym
powietrzem.Jesttotzw.trzeciafazabiotransformacji.Istniejewieleczynnikówwpływających
naaktywnośćprocesówdetoksykacyjnych,takichjakróżnicezwiązanezpłcią,składemspo-
70
Żywieniejakoniezbędnyczynnikżyciapodstawyfizjologii