Treść książki

Przejdź do opcji czytnikaPrzejdź do nawigacjiPrzejdź do informacjiPrzejdź do stopki
zatruciaparacetamolemdochodzidowysyceniaszlakówmetabolicznych(sprzęganiazGSH,
sulfatacjiiglukuronidacji)iwzmożonegometabolizowaniaparacetamolunadrodzeutleniania
ipowstawaniaNAPQI.Benzochinoiminamożeulegaćdetoksykacjiprzeznieenzymatycznąre-
akcjęzgrupami3-sulfhydrolowymiglutationubądźzinnymizwiązkamizawierającymigrupę
tiolową,jakmetioninaczyN-acetylocysteina,którajestpodawanaprzyzatruciachparacetamo-
lem.Badaniazwykorzystaniemzwierzątzmodyfikowanychgenetyczniewykazały,żewyłącze-
niefunkcjigenuizoformycytochromuCYP2E1icytochromuCYP1A2wpływanapodwyższenie
dawkiśmiertelnejparacetamolu,codowodzioistotnejroliobuizoenzymówwmetabolicznej
intoksykacjitegoleku.Podobnezależnościstwierdzonomiędzymetabolizmemcytochromów
P450alekamistosowanymiwchemioterapiinowotworów.Wiedzaotym,któreizoformyod-
grywająznaczącąrolęwmetabolizmielekuprzeciwnowotworowego,ułatwiaprzewidywanie
interakcjizinnymilekami.Dlaproleku,któryjestmetabolizowanyworganizmiedoaktyw-
negometabolitu,aktywnośćfarmakodynamicznamodulowanajestzarównoprzezjegoinhibi-
tory,jakiinduktory.PrzykładowoistotnąrolęcytochromuP450upatrujesięwskuteczności
działaniacyklofosfamiduorazifosfamidu.tośrodkialkilującewymagającewątrobowego
cytochromuP450,któregoefektemdziałaniajestuzyskanieaktywnościcytotoksycznejtych
leków.TeaktywnepochodnelekówwytwarzaneprzezróżneizoformycytochromówP450,na
przykładcyklofosfamidjestmetabolizowanydopochodnychhydroksylowychprzez6enzy-
mówCYP450.Wszystkiewtensposóbpowstałemetabolitywykazujądziałaniecytotoksyczne
zarównowwarunkachinvitro,jakiinvivo.Aldofosfamidjestmetabolizowanydoiperytufosfo-
rowego,najbardziejaktywnegometabolitucyklofosfamidu,którypowodujeintensywnesiecio-
wanieDNA.Jednakżetoproduktuboczny,akroleina,jestprawdopodobnieprzyczynąnefrotok-
sycznościtychleków.Wwynikukatalizowanejprzezdwieizoformycytochromu450(CYP3A4
iCYP2B6)chloroetylacjicyklofosfamiduiifosfamidupowstajetoksycznyproduktuboczny-
aldehydchlorooctowy.Chloroetylacjaw90%dotyczyprzemianifosfamidu,atylkow10%cy-
klofosfamidu.Dlategoteżpacjenciotrzymującyifosfamidnarażeninawiększąekspozycjęna
aldehydchlorooctowyiztegoteżpowoduunichrozwijająsięobjawynefro-ineurotoksyczne.
Innymprzykłademzależnościfarmakokinetykiiskutecznościlekuodmetabolizmuksenobioty-
kówzależnegoodcytochromuP450jestterapiatamoksyfenem.Tosyntetyczny,niesteroidowy
związekodziałaniuprzeciwestrogenowym.Działanazasadziekompetycyjnegowiązaniasię
zreceptoramiestrogenowymiwewnątrzkomóreknowotworowych.Powodujetozahamowanie
syntezyiuwalnianieczynnikówwzrostu,jakrównieżpobudzatworzeniereceptorówproge-
steronowych.Mechanizmtenprowadzidozahamowaniapodziałukomóreknowotworowych
zdużąliczbąreceptorówestrogenowych.Tamoksyfenjeststosowanywleczeniunowotworów
piersiorazjesttraktowanyjakośrodekchemoprewencyjnyukobietzgrupyryzykategono-
wotworu.Opróczswoichprzeciwnowotworowychwłaściwościtamoksyfenwywieradziałanie
ochronnenaukładsercowo-naczyniowyiukładkostny.Jednakżewystępujedużazmienność
międzypacjentkamiwodpowiedziklinicznejitoksycznejnadziałanietegoleku.Uniektórych
chorychwczasieterapiirozwijasięopornośćnatamoksyfen,auznacznegoodsetkatychkobiet
występująefektyubocznewpostaciuderzeńgorąca,zdarzeńzakrzepowo-zatorowychipowi-
kłańginekologicznych.Mechanizmyleżąceupodstawzmiennejodpowiedzinatamoksyfen
niejasne.Badaniainvitrowykazały,żewieleizoformcytochromuP450jestzaangażowanych
wbiotransformacjętamoksyfenu,agłównymimetabolitamitegozwiązkujestN-metylotamok-
syfen,4-hydroksytamoksyfeniendoksyfen.PochodneN-metylowetamoksyfenucharakteryzują
72
Żywieniejakoniezbędnyczynnikżyciapodstawyfizjologii