Treść książki

Przejdź do opcji czytnikaPrzejdź do nawigacjiPrzejdź do informacjiPrzejdź do stopki
233
Metabolizmksenobiotykówiinterakcjelekowe
większąspecyficznośćsubstratową,alemniejsząinduk-
cyjnośćwporównaniuzizoformamimetabolizującymi
ksenobiotyki.
Największeznaczeniewludzkiejbiologiiimedycynie
mapodrodzinaCYP3A,gdyżuczestniczywmetabolizowa-
niu40-60%wszystkichobecniestosowanychleków.
Stanowionaok.30%całkowitejilościcytochromuP450
wludzkiejwątrobie,aizoforma3A4wykazujenajwiększą
zawartośćinajszersząspecyficznośćsubstratowąwśród
wszystkichwątrobowychCYP
.
Modulatorymetabolizmuksenobiotyków
Enzymymetabolizująceksenobiotyki(drug-metabolizing
enzymes,DMEs)podlegajązłożonej,wielopoziomowej
regulacjiekspresjibiałkaiaktywnościenzymatycznej.
EkspresjabiałekCYPwobrębierodzinpodlegaróżnym
mechanizmommodulacji,najczęściejzależnymodtzw.
receptorówjądrowych.Zdarzasięjednak,żeizoformy
reprezentującepodrodzinypodlegająpodobnejkontroli
wobrębieokreślonejrodzinyCYP
.Bezpośredniwpływ
majązarównoczynnikiendogenne,główniehormony
icytokiny,jakiegzogenne,np.leki.Tezłożonezależno-
ścimiędzymetabolizmemksenobiotykówizwiązków
endogennychnapoziomiereceptorowymprzedstawiono
wsposóbschematycznynaryc.233-2.
EkspresjaDMEsjestuwarunkowanagenetycznie
(patrz311),atakżezależnaodwieku,płci,rodzajutkan-
kiorazstatusuhormonalnego.Wykazanoponadto,żeeks-
presjabiałekCYPjesttkankowospecyficznaorazulega
zmianiewstanachchorobowych,np.cukrzycyczymar-
skościwątroby.Modyfikacjanarażenianaksenobiotyki
poprzezrodzajdiety,stosowaneleki,używkiorazczynni-
kiśrodowiskowemożewięcpowodowaćistotnezmiany
waktywnościtegoukładuenzymatycznego.
np.środkiochronyroślin,dioksyny,policykliczne
Ligandyegzogenne-ksenobiotyki,
węglowodoryaromatyczne,leki
ksenobiotyków
XRE
Metabolizm
np.CAR,PXR,FXR,LXR,PPAR,VDR
Receptoryjądrowe,
DimeryzacjazRXR
EkspresjaCYP
związkówendogennych
steroidowe,hormonytarczycy,pochodne
Ligandyendogenne-np.hormony
Metabolizm
witaminAiD,cholesterol,
kwasytłuszczowe
HRE
Rycina233-2.Interakcjemiędzymetabolizmemksenobiotykówizwiązkówendogennychnapoziomiereceptorowym.RXR-
receptordlakwasuretinowego,pełniącyfunkcjęłącznika;XRE-sekwencjaodpowiedzinaksenobiotyki;HRE-sekwencjaodpo-
wiedzinahormony;CAR-konstytutywnyreceptordlaandrostanu;PXR-receptordlapregnanuX;FXR-receptordlafarnezyluX;
LXR-receptorwątrobowyX;PPAR-receptoraktywowanyprzezproliferatoryperoksysomów;VDR-receptordlawitaminyD;
CYP-gencytochromuP450.
12