Treść książki
Przejdź do opcji czytnikaPrzejdź do nawigacjiPrzejdź do informacjiPrzejdź do stopki
2
Lucjusz
Jakubowski
Genetycznadeterminacjapłci
Genetycznadeterminacjaróżnicowaniapłci
Determinacjagonadyorazpierwszeetapyróżnicowaniasięstrukturnarządówpłciowychzachodząnawczesnychetapachembriogenezy.Naprzestrzeni1,5–2
mmwembrionieocałkowitejdługościnieprzekraczającej18mmnastępujeinterakcjakilkudziesięciugenówkodującychczynnikitranskrypcyjne,cząsteczkisygnałowe
działająceczęstonadrodzeparakrynnej,czynnikichemotaktyczneitp.Ekspresjatychgenówczęstojestobserwowanawgodzinowychzaledwieprzedziałachczasowych.
Wpływająonewzajemnienapobudzanielubhamowanieichaktywnościwzłożonymsystemieregulacji.
Jednocześniekształtująsięzawiązkinarządówpłciowychiukładumoczowego,atakżemechanizmyodległejregulacjifunkcjigonadzudziałemukładunerwowego,
pozostającegozwrotniepodwpływemczynnościhormonalnejdeterminującejsięgonady.Ostateczneukształtowaniestrukturanatomicznychukładupłciowegorównież
wymagaprawidłowejfunkcjigenówistotnychdlaprzebieguszerokopojętejmorfogenezy.Ograniczonepoleiczasdziałaniaorazliczbazaangażowanychwtogenów
tłumaczywielośćróżnychstanówchorobowychizaburzeńdeterminacjigonad,wadrozwojowychwzakresiestrukturanatomicznychukładupłciowego,atakżezaburzeń
jegofunkcjinawetwperspektywiewieloletniejpoporodzie.
Złożonyprocesróżnicowaniasięgonadorazrozwojunarządówpłciowychznajdujeodzwierciedleniewróżnorodnościnozologicznejzaburzeńtegorozwoju.Wtabeli
2.1.uwzględnionoichpodział,obowiązującąaktualnienomenklaturęklinicznąorazgenywiązanezposzczególnymijednostkamichorobowymi.Częśćtychzagadnień
omówionoponiżej.
TABELA2.1.
Obowiązującezasadynomenklaturynieprawidłowościrozwojupłciowego(ang.disordersofsexdevelopment–DSD)
Nowanomenklatura
Dotychczasowenazewnictwo
DSD
DisordersofSex
Development
Nieprawidłowości
determinacjigonad
irozwojunarządów
płciowych
Intersex
międzypłciowość,obojnactwo,
niesprecyzowanecechypłciowe
46,XYDSD
DSDwskojarzeniu
zkariotypem46,XY
Potencjalneprzyczyny
(aberracjechromosomowe;mutacjegenowe)imożliwościdiagnostyczne
Wariantylubcechykliniczne
1.Wewszystkichprzypadkachbadaniekariotypu.
2.Profilsteroidowywmoczu,zwłaszczaumałychdzieciprzedpodjęciemdecyzjidotyczącychokreślenia
płcifenotypowejimetrykalnej.
3.OcenaczynnościhormonalnejgonadzuwzględnieniemstężeniaAMH.
4.DiagnostykaobrazowazuwzględnieniemRMwbadaniunarządówmiednicymniejszej.
5.Konsultacjaiopiniawielospecjalistycznegozespołulekarskiegoidiagnostycznego.
6.Poradnictwogenetyczne.
Szerokiespektrumcechfenotypowychodfenotypumęskiegopożeński,zszeregiemmożliwychzaburzeńrozwojowychukładowychorazizolowanychwadrozwojowych,zmogącymi
towarzyszyćzaburzeniamiiwadamirozwojowymiwzakresieinnychukładówinarządów,niezależnieodtego,cojestpierwotną,acowtórnąprzyczynąnieprawidłowościwrozwoju
ifunkcjiukładupłciowego.Wtym:wadyukładumoczowego,wadyukładukostnego,wadysercowo-naczyniowe,zaburzenianeurologiczne,iinne.
Malepseudohermaphroditism,
1.Koniecznadiagnostykacytogenetyczna;możliweteżkariotypy45,X/46,XYzszerokimspektrumcech
undervirilizationofanXYmale,
fenotypowych;możliweaberracjestrukturalnechromosomuYSRY(+).
undermasculinizationofanXYmale
2.Diagnostykapodkątemzaburzeńsyntezyandrogenów:
obojnactworzekomemęskie,niepełna
•aplazjalubhipoplazjakomórekLeydiga,
wirylizacjaumężczynXY,niepełna
•wrodzonylipidowyprzerostnadnerczy(udziałgenówSTAR;CYP11A),
maskulinizacjaumężczyznXY
•niedobór17α-hydroksylazy/17,20-liazy(CYP17A1),
•niedobórdehydrogenazy3β-hydroksysteroidowej2(HSD3B2),
•niedobórdehydrogenazy17β-hydroksysteroidowej(HSD17B3),
•niedobór5α-reduktazy2(SRD5A2),
•niedobóroksydoreduktazyP450(POR),
•ZespółSmitha,LemlegoiOpitza(DHCR7).
3.Diagnostykapodkątemzaburzeńdziałaniaandrogenów:
•zespółniewrażliwościnaandrogeny(mutacjeAR)–szczególniePAIS;patrzponiżej,
•działanielekówiczynnikówśrodowiskowych.
4.Diagnostykamolekularnawymienionychwyżejgenóworazinnychzwiązanychz46,XYDSD(np.delecje
WWOX).
46,XXDSD
DSDwskojarzeniu
zkariotypem46,XX
Femalepseudohermaphroditism,
overvirilizationofanXXfemale,
masculinizationofanXXFemale
obojnactworzekomeżeńskie,
wirylizacjaukobietXX
1.Nadmiarandrogenówpochodzeniapłodowego:
•niedobór21-hydroksylazy(CYP21A2),
•niedobórdehydrogenazy3β-hydroksysteroidowej2(HSD3B2),
•niedobór11β-hydroksylazy(CYP11B1),
•niedobóroksydoreduktazyP450(POR).
2.Nadmiarandrogenówpochodzeniapłodowo-łożyskowego:
•niedobóraromatazy(CYP19),
•niedobóroksydoreduktazyP450(POR).
3.Nadmiarandrogenówpochodzeniamatczynego:
•nowotworyoaktywnościandrogennej,
•lekiodziałaniuandrogennym.
ovotesticularDSD
DSDzovotestis;
DSD
zewspółistniejącymi
strukturamijajnika
ijądra(wariantowo)
Truehermaphroditism
obojnactwoprawdziwe,
hermafrodytyzmprawdziwy
1.Szerokizakresrozpoznańcytogenetycznych:46,XY;46,XXSRY(+);46,XXSRY(–),45,X/46,XY,
46,XX/46,XYitp.
2.Koniecznadiagnostykaobrazowagonadorazwewnętrznychnarządówpłciowych;wczęściprzypadków
koniecznalaparoskopiadiagnostycznazewentualnymibiopsjamigonad.
3.Pełnadiagnostykahormonalnaosipodwzgórze–przysadka–gonada.
4.Diagnostykamolekularna:wczęściprzypadkówSRY(–)możliweduplikacjeSOX9,częściowedelecje
DMRT1.
Mixedgonadal
dysgenesis(MGD)
mieszanadysgenezja
gonad
najczęściej
45,X/46,XY
bz.
1.Koniecznadiagnostykacytogenetyczna.KlasycznieMGDwiążesięzmozaikowością45,X/46,XY.
2.Możliweniemozaikowekariotypy46,XYoraz46,XXzespektrumzmianmolekularnychjak
wprzypadkachCGD(zaburzeniazpogranicza46,XXDSDi46,XYDSD);trudnościzwykryciemew.
mozaikowościmiędzytkankowych.
3.WprzypadkachbezchromosomuYzfenotypowymicechamiwirylizacjikoniecznadiagnostyka
molekularnapodkątemukrytejmozaikowości(ang.hiddenmosaicism)orazdiagnostykahormonalnapod
kątemtkankijądra;niezbędnapełnadiagnostykahormonalnaosigonada–podwzgórze–przysadka.
4.Koniecznadiagnostykaobrazowai/lubzuwzględnieniemlaparoskopiidiagnostycznej.
46,XXtesticularDSD
46,XXDSD
zestrukturami
morfologicznymijądra
XXmaleorXXsexreversal
XXmężczyźniiprzypadki
XX„zodwróceniempłci”
SRY(+)–do85%przypadków
SRY(–);duplikacjeSOX9lubleżącympowyżejniegoregioniewzmacniającymekspresję;duplikacjeSOX3
dysgenesis
gonadukobiet
zkariotypem46,XY
46,XYCGD
46,XYcompletegonadal
całkowitadysgenezja
XYsexreversal;Swyersyndrome
„odwróceniepłci”ukobietXY;
zespółSwyera
MutacjeSRY–do20%przypadków
SRY(+)bezmutacji;mutacjegenów:MAP3K1(13-18%przypadków!!),SOX9,NR5A1
(SF1),WT1,duplikacjeDAX1iWNT4;takżeduplikacjePIPSK1B,PRKACG,FAM189A2,SUPT3H,delecje
C2ORF80
46,XXCGD
46,XXcomplete
gonadaldysgenesis
całkowitadysgenezja
gonadukobiet
zkariotypem46,XX
Wtymtakżeaktualnenadalpojęcie
ovariandysgenesis
(obustronna)dysgenezjajajników,
gdystwierdzanesąelementy
morfologicznejajników
MutacjegenówautosomalnychlubgenówwobrębiechromosomuX
•PrzetrwałeprzewodyMüllera(AMHiAMHR).
•Zanik/atrofiająder.
•WrodzonyHH(panelgenówpodkątemNGS).
•Wnętrostwo(INSL3,GREAT).
•Izolowanespodziectwo(CXorf6).
•Zespołyzwiązaneznieprawidłowymrozwojemjąderinarządówpłciowych.
•Niektóreprzypadkimieszanejdyspenezjigonad(MAD).
•Zespółwrodzonegoprzerostu(prawidłowo:rozrostu)korynadnerczy(WPKN)odfenotypużeńskiegoporóżniezaawansowanecechywirylizacjiprzykariotypie46,XXzVstopniem
wskaliPraderawłącznie(rozwójmosznyiprąciazespodziectwemlubbezspodziectwa;wmoszniebrakgonad–bosątojajnikiwmiednicymniejszej).
•AgenezjastrukturkanałówMülleranp.MURCS(WNT4).
•Atrezjapochwy(np.zespółMcKusick-Kaufman).
•Nieprawidłowościrozwojowepochwy(np.MODY5).
•Zrostywargsromowych.
•Niektóreprzypadkimieszanejdysgenezjigonad.
•Asocjacjezinnymizespołami.
Jajnikpojednej,jądropodrugiejstronie,lubovotestiszestrukturamiodpowiednichwewnętrznychnarządówpłciowychpojednejlubpoobustronach;lubovotestispojednejstronie,
podrugiejgonadadysgenetyczna;przyprzewadzestrukturjądraovotestismożezstąpićdomoszny,jeślitajestrozwinięta;fenotypzróżnicowany,zwyklemęskilubmęskizcechami
niepełnejmaskulinizacji;niekiedyginekomastia
Szerokiespektrumcechfenotypuodżeńskichdomęskich,zprzypadkamiocechachpośrednich–wirylizacjiudziewczątiniepełnejmaskulinizacjiuchłopców.
Zregułypojednejstroniełącznotkankowepasmogonadydysgenetycznej,podrugiejcechymorfologicznezdefiniowanejgonady–najczęściejdysgenetycznegojądra.
Obecnośćlinii45,XwarunkujecechyZTukobietimężczyzn.
Wczęściprzypadkówtrudnadoprzewidzeniatożsamośćpłciowa.
NiezgodnośćmiędzycechamifenotypumęskiegoaskłademXXchromosomówpłciowych;wprzypadkachSRY(–)zależnychodmutacjigenówautosomalnychlubwchromosomie
XmożliwespektrumcechfenotypuodXXzobecnościąjąderdoXXzobecnościąovotestis
Niezgodnośćmiędzycechamifenotypużeńskiegoaskłademchromosomówpłciowych
Wprzypadkachrodzinnychmożliwewspółistnienie46,XXCGDzPOFuinnychkobietwrodzinie
Zespołyzależneodaberracjichromosomówpłciowych
ZespółTurnera(ZT)ijegowariantycytogenetyczne
ZespółKlinefeltera(ZK)ijegowariantycytogenetyczne
Monosomia45,Xwponad50%przypadków;kariotypymozaikowe45,X/46,XX;45,X/46,XX/47,XXX;
Niskiwzrost.
większośćaberracjistrukturalnychchromosomuX;
Obustronnadysgenezjagonad,takżewczęściprzypadków45,X/46,XY;obecnośćsekwencjichromosomuY,takżewprzypadkachSRY(–)stanowiowskazaniachdoobustronnej
mozaikowościzgrupy45,X/46,XYSRY(–);takżeaberracjestrukturalnechromosomuYSRY(–),najczęściej
gonadektomiiwzwiązkuzryzykiemgonadoblastomai/lubdysgerminoma.
wkariotypiemozaikowymzudziałem45,X;patrztakżetekst.
Pierwotnybrakmiesiączki;cechyHH;niepłodność.
Nawetwgrupie45,Xzalecasięwykluczenieukrytejmozaikowościwzakresiesekwencjispecyficznychdla
Cechydysmorfii.
chromosomuY.
Wadynerek,wadyukładusercowo--naczyniowego.
Hormonalniewysokiepoziomygonadotropin–HHG,niskipoziomestradiolu,prawidłowepoziomysteroidów
nadnerczowych
Najczęściejkariotyp47,XXY,rzadziej48,XXXY,49,XXXXY,atakże48,XXYY;mozaikowości
46,XY/47,XXYiinne
hormonalniewysokiepoziomygonadotropin–HHG,obniżonepoziomytestosteronu,prawidłowepoziomy
steroidównadnerczowych
CechyHHG;nieprawidłoweproporcjeciała,stosunkowowysokiwzrost.
Azoospermiawnasieniu;rzadkopojedynczeplemniki;niepłodność;niekiedyginekomastia.
Zespółniewrażliwościnaandrogeny–szczegóływtekście;częśćprzypadkówPAISklinicznieklasyfikowanajako46,XYDSD(jakwyżej)
GenetycznieuwarunkowanepostaciHHiHHGinneniż46,XXCGD,46,XYCGD,46,XXtesticularDSDorazovotesticularDSD
Przedwczesnepokwitanie
wtymczęśćprzypadkówWPKNuchłopców
Opóźnionepokwitanie
WczęściprzypadkówzmiennaekspresjawrodzinieodopóźnionegopokwitaniapoHHumężczyzn;
ukobiet–liniamożliwejekspresji–opóźnionepokwitanie,HH,POF,46,XXCGD
