Treść książki
Przejdź do opcji czytnikaPrzejdź do nawigacjiPrzejdź do informacjiPrzejdź do stopki
Komentarzdotabeli2.1.:Szczegółoweinformacjedotyczącechromosomowejlokalizacjikażdegozgenów,ichnazwy,mechanizmudziałania,interakcjizinnymigenami,skutkówklinicznychwprzypadkachrearanżacjidostępnesąnastroniehttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM.Niezależnieodtegowprzeglądarcewystarczywpisaćsymbolgenu+OMIMiwystarczy
tododotarciadoww.informacji(np.EMX2geneOMIM)
AMH–ang.anti-Müllerianhormone,hormonantymüllerowski;AMHR–receptorAMH;HHG–hipogonadyzmhipergonadotropowy;HH–hipogonadyzmhipogonadotropowy;OMIM–ang.onlineMendelian
InheritanceinMan;NGS–ang.nextgenerationsequencing,wysokowydajnesekwencjonowanienastępnejgeneracji;PAIS–ang.partialandrogeninsensitivitysyndrome,częściowaniewrażliwośćnaandrogeny;POF
–ang.prematureovaryfailure,przedwczesnewygasanieczynnościjajników;RM–rezonansmagnetyczny
Rozwójpierwotnejgonady
Początkoworozwójgonadprzebiegajednakowo,niezależnieodkierunkuichdalszejdeterminacjiipoleganaprzemieszczaniusiękomórekprapłciowychzokolicy
pęcherzykażółtkowegowkierunkulistewkipłciowej(grzebieniapłciowegowyodrębnionegozgrzebieniamoczowo-płciowego).Jesttoprocesniezależnyodskładu
chromosomówpłciowychwkariotypie.Niezróżnicowanąpierwotnągonadęcechujemożliwośćdalszegorozwojuzarównowkierunkujądra,jakijajnika.Napoczątku
embriogenezyznajdujetoodzwierciedleniewpowstaniuzawiązkówobutypówwewnętrznychnarządówpłciowych.Ześródnerczyiichprzewodówwyodrębniająsię
ciałaiprzewodyWolffamogąceróżnicowaćsięwkierunkunajądrzyinasieniowodów,awskutekwpukleniasięmezodermalnegonabłonkajamyciaławbocznąścianę
śródnerczapowstająprzewodyMüllera,zktórychwtokudalszejorganogenezymogąpowstaćwewnętrznenarządypłcioweżeńskie(jajowody,macica,górnyodcinek
pochwy).
Powstaniepierwotnejgonadyzależyodprawidłowejfunkcjigenówdecydującychoróżnicowaniusiękomórekprapłciowych,ichzdolnościdomigracjioraz
zachowaniupluripotencjalnościwskutekwyciszeniatranskrypcjigenówspecyficznychdlakomóreksomatycznych[m.in.genyIFITM1(Fragilis),DPPA3
(Stella),BMP4].Mutacjetegotypugenówprowadządoagenezjigonadwskutekzanikukomórekprapłciowychi/lubichzdolnościdomigracji.Takżezaburzeniarozwoju
innychelementówskładającychsięnastrukturęgonadyorazwewnętrznychnarządówpłciowychmogąbyćprzyczynąagenezji,aplazjilubdysgenezjigonadiwad
rozwojowychukładurozrodczegowskutekmutacjigenówodpowiadającychzaróżnicowaniesięokreślonychkomórekitkanek(przykładowogenyEMX2,GATA4,LHX1
(LIM1),LHX9,DMRT1-2)kodującychnajczęściejczynnikitranskrypcyjnedecydująceowzajemnychinterakcjachmiędzytymigenamiisekwencjachichekspresji.
Zaburzeniadeterminacjigonadymogąbyćprzyczynąniezgodnościmiędzycechamifenotypuaskłademchromosomówpłciowych.
Wśródgenówoszerokimspektrumdziałaniaobejmującymrównieżukładpłciowyiodpowiedzialnychzaczęśćzwiązanychznimgenetycznieuwarunkowanych
zespołówchorobowychniemożnapominąćgenówNR5A1(SF1,ang.SteroidogenicFactor1)iWT1.EkspresjagenówWT1orazSF1występujemniejwięcejwtym
samymczasie.NawczesnymetapierozwojupierwotnejgonadyaktywnośćwykazujerównieżgenCBX2.
ProduktSF1jestczynnikiemtranskrypcyjnymmającymzdolnośćwiązaniasięzregionamipromotorowymiwielugenówodpowiedzialnychzarozwójgonad,
powstaniefunkcjonalnejosisprzężeniazwrotnegopodwzgórze–przysadka–gonada,regulacjęekspresjiczynnikaAMH(ang.anti-Müllerianhormone)wkomórkach
Sertolego(współdziałaniewtymzakresiezgenemWT1).SF1podlegatakżeekspresjim.in.wkorzenadnerczy,komórkachLeydiga,komórkachwarstwyziarnistej
pęcherzykówjajnikaorazwciałkużółtym,wpływającnaprzebiegsteroidogenezy.MutacjeSF1mogąodpowiadaćzazaburzeniarozwojowenadnerczyistrukturukładu
płciowegolubmechanizmywpływającenajegofunkcję.GenWT1najprawdopodobniejwpływanawczesnymetapieembriogenezynarozwójtkanekpochodzącychm.in.
zmezodermy,zktórejpochodzipodścieliskopierwotnejgonady,alezktórejwywodząsięrównieżzawiązkinerekinadnerczy.Pozazaburzeniamirozwojugonadzmiany
strukturalneWT1wiążąsięwzwiązkuztymzryzykiemwystąpienianerczakazarodkowego(płodowego;nephroblastoma).
Determinacjagonady–jądro
RozwójjąderpoukształtowaniusięstrukturgonadypierwotnejwwarunkachprawidłowychzależyodekspresjigenuSRYzlokalizowanegonaramieniukrótkim
chromosomuY.NawetwprzypadkachpolisomiichromosomuX,takjakwróżnychwariantachcytogenetycznychwarunkującychkliniczniecechyzespołuKlinefeltera
(47,XXY;48,XXXY;48,XXYYczy49,XXXXY),ekspresjagenuSRYjestwystarczającadorozwojująderiwśladzatymfenotypumęskiego.FunkcjagenuSRY
odpowiadahistorycznemupojęciuczynnikawarunkującegorozwójjąder(ang.testisdeterminingfactor–TDF).MutacjegenuSRYsąprzyczyną15–20%przypadków
całkowitejdysgenezjigonad(46,XYCGD,ang.completegonadaldysgenesis)ufenotypowychkobiet.
Wrzeczywistościprocesdeterminacjijąderjestznaczniebardziejzłożony(ryc.2.1.).Udokumentowano,żeudziałwaktywacjigenuSRYmagenSOX9,aSRY
zwrotniewzmacniaekspresjęSOX9.PodobnyefektnaSOX9możewywieraćgenNR5A1(SF1).Wbadaniachnamodelachkomórekzwierzęcychobserwujesięmniej
więcejrównoczesnąekspresjęgenuSRYigenuSOX9wkomórkachprekursorowychdlakomórekSertolego.PotwierdzeniemroligenuSOX9sąjegoduplikacjeskutkujące
nazasadziewystąpienia„dawkigenu”determinacjąjąderufenotypowychmężczyznzkariotypem46,XX,bezgenuSRYwgenomie[SRY(–)].Wzmocnienieekspresji
SOX9możebyćrównieżskutkiemduplikacjigenuSOX3,zktóregoewolucyjniewywodzisięnajprawdopodobniejgenSRY.ZmniejszenieekspresjigenuSOX9możebyć
zkoleiskutkiemmutacjiocharakterze„nabyciafunkcji”(ang.gain-of-function)genuMAP3K1.TojednazpotencjalnychprzyczynSRY[+]46,XYCGD.
WtejmisternejsiecipowiązańznaczącąrolęodgrywadodatkowogenNR0B1(DAX1)zlokalizowanynaramieniukrótkimchromosomuX(Xp).Wspólnymmiejscem
ekspresjidlaDAX1,SOX9iSRYsąkomórkiprekursorowedlakomórekSertolego.EkspresjaSRYiDAX1zachodzinietylkowtymsamymmiejscu,lecztakże
wprzybliżeniuwtymsamymczasie.Zakładasię,żeSRYblokujegenDAX1,atenniemogącwówczashamowaćfunkcjigenuSF1,umożliwiamuwspółudział
waktywacjiSOX9.DuplikacjeDAX1wobrębieregionuDSS(ang.dosagesensitivesexreversal)powodująprocesodwrotny–zahamowanieróżnicowaniajądraupłodów
XY(efektdawkigenuodwrotnywstosunkudoduplikacjiSOX9).Podobnyefektmogąwywołaćduplikacjewregioniep31-p35chromosomu1,gdziezlokalizowanyjest
genWNT4.WwarunkachprawidłowychjestontakżeblokowanyprzezSRY.Upłodówzkariotypem46,XXgenyWNT4ipochodzącyztejsamejrodzinyWNT7mają
znaczenierównieżdlaprawidłowegorozwojuwewnętrznychnarządówpłciowychżeńskichzprzewodówMüllera.Wartozaznaczyć,żegenDAX1maznaczenietakżedla
prawidłowegoprzebieguspermatogenezy.
