Treść książki
Przejdź do opcji czytnikaPrzejdź do nawigacjiPrzejdź do informacjiPrzejdź do stopki
Schematilustrującypodstawowezależnościmiędzygenamidecydującymiodeterminacjigonad.WceluodczytaniapełnejnazwygenunależywpisaćdoprzeglądarkiskrótpodanynarycinieorazOMIM(np.SRYOMIM).
DlarozwojujądradecydująceznaczeniemafunkcjonowaniegenuSOX9orazwzmacniającegojegoekspresjęgenuSRY.EkspresjaobutychgenówzależnajestodsprawnościszlakusygnałowegoMAPkinazorazgenu
RYCINA.2.1.
GATA4.PrawidłowaaktywnośćkinazyMAP3K4wtymszlakupozwalanazahamowanieekspresjigenówCTNNB1(kodującegoβ-cateninę)orazFOXL2,kluczowychdladeterminacjijajnika.Zkoleiprzykładmutacji
kinazyMAP3K1znabyciemprzezniąnadmiernejaktywności(ang.gain-of-function–GoF)przyczyniającejsiędonadmiernejfosforylacjikompleksup38αβ/ERK1-2,zablokowaniagenuSOX9iuruchomieniaszlakuβ-
cateninyilustrujejedenzmechanizmówpatogenetycznychpowstawaniadysgenezjigonadmimokariotypu46,XY(46,XYCGD;ang.completegonadaldysgenesis).Innymtegotypuprzykłademjestduplikacjagenu
DAX1zwyłączeniemekspresjigenuSRY.PodanynieconiżejnatymsamymschemacieprzykładduplikacjigenuSOX3wiążącejsięznadekspresjągenuSOX9wyjaśniawczęściprzypadkówmechanizmdeterminacji
jądramimokariotypu46,XX(46,XXTDSD;ang.46,XXtesticularDSD;dawniejXX-mężczyźni).PodobnyefektmożespowodowaćduplikacjasamegogenuSOX9(efekt„dawki”genu).Wielespośródgenówbiorących
udziałwdeterminacjigonadpodlegawzajemnymregulacjom.Strzałkioznaczajądodatniwpływnaekspresję,czerwoneliniehamowanieekspresjigenudocelowego.Zakłóceniawtymsystemiemogąsięwiązać
zszeregiemprzyczynDSD.
*wprocesiefollikulogenezy(blokwprawymdolnymroguschematu)większośćgenówwymienionychwpierwszychwierszachjestaktywnaprzezcałyokrespowstawaniaidojrzewaniapęcherzyków,symboletych
genówniesąpowtarzane,adodanesąwkolejnychwierszachtylkosymbolegenówwłączającychsięnakolejnychetapachpowstawaniażeńskichkomórekrozrodczych.
MutacjeSOX9upłodówzkariotypem46,XYmogąbyćprzyczynączęściprzypadkówzróżnicowanychmorfologiczniezaburzeńdeterminacjigonadymęskiej
iidącychwśladzatymzaburzeńrozwojunarządówpłciowychpowodującychtrudnościzidentyfikacjąpłcifenotypowej(46,XYDSD,ang.disordersofsex
development).ZewzględunakoekspresjęSOX9zgenemCOL2A1,dlaktóregobiałkoSOX9jestelementemregulatorowym,niektórezjegomutacjimogąsiędodatkowo
wiązaćzzaburzeniamichondrogenezyiwskutektegoanomaliamirozwojowymiukładukostnegootypiedysplazjikampomelicznej.Rozkładcechfenotypuiwtym
zakresiemacharakterindywidualny,nawetwprzypadkachtejsamejmutacji.
Wszystkieopisanewyżejobserwacjedoprowadziłydowniosku,żetoSOX9jestczynnikiemdeterminującymjądro,alewwarunkachprawidłowychniejesttomożliwe
bezudziaługenuSRY.WzmożonaekspresjagenuSRYiaktywacjagenuSOX9jestprawdopodobniezasadniczymsygnałemodok.7.tygodniaciążydlaróżnicowaniasię
komórekSertolegozkomóreknabłonkowychgrzebieniapłciowegoorazprzekształcaniasiępierwotnychsznurówpłciowychwnikającychdogonadywcewkinasienne.
SOX9maistotnerównieżznaczeniewprocesieaktywacjigenuodpowiedzialnegozastosunkowowczesnerozpoczęciewydzielaniaAMHprzeztekomórki.
InnymgenempodlegającymekspresjiwróżnicującychsiękomórkachSertolegojestDMRT1mającyznaczeniedlaorganizacjikanalikównasiennych.BiałkoDMRT1
działaosłonowonakomórkiSertolegooraznakomórkipłciowe,takżewżyciupostnatalnym.
EkspresjagenówSRYiSOX9wkomórkachprekursorowychdlakomórekSertolegowywierawpływod8.tygodniaciążytakżenaproliferacjękomórek
mezenchymalnychiichróżnicowaniesięwkierunkukomórekśródmiąższowychLeydiga.IstotnąrolęwtymprocesieodgrywaprawdopodobniegenDHH(ang.desert
hedgehog),kodującycząsteczkisygnałowemająceznaczeniewmorfogeneziewielutkanekinarządów.PrawidłoweróżnicowaniesiękomórekLeydigawymaga
dodatkowoaktywnościreceptoradlaposiadającegowłaściwościmitogennepłytkopochodnegoczynnikawzrostu(genPDGFR)orazgenuARX.Płodowejądrodość
wcześniewykazujeaktywnośćandrogennązasprawąekspresjigenuSTARkodującegojednoznajważniejszychbiałekregulatorowychwprocesiesteroidogenezy,genu
HSD3B2odpowiedzialnegozaprodukcjędehydrogenazy3β-hydroksysteroidowej(3βHSD)orazskładnikówcytochromuP450scc(genCYP11A1)iP450c17(17,20-liaza;
genCYP17A1).WspólnepochodzeniekomórekkorynadnerczyikomórekprekursorowychdlakomórekLeydigasprawia,żenatymetapieembriogenezynawydzielanie
testosteronuistotnywpływmożemiećhormonkortykotropowy(ang.adrenocorticotropichormone–ACTH).Wpóźniejszymokresiewydzielanieandrogenów
wróżnicującychsiękomórkachLeydigapodlegawpływomgonadotropinykosmówkowej(ang.humanchorionicgonadotropin–hCG),anastępniehormonu
luteinizującego(ang.luteinizinghormone–LH)dziękiwspólnemureceptorowidlatychdwóchhormonów(LHR).
Niezaskakujezpewnościąfakt,żespośródwielugenówpodlegającychekspresjiwokresieembriogenezyjądra,zwłaszczawkomórkachSertolego,znacznaczęśćjest
aktywnarównieżwżyciupostnatalnym,aichmutacjemogąwpływaćnaprzebiegspermatogenezy.
Wokresieembrionalnymwydzielanietestosteronujestniezbędnedlarozwojuwewnętrznychnarządówpłciowychmęskichpodwarunkiemistnieniaprawidłowego
receptoradlaandrogenów(ang.androgenreceptor–AR).Natomiastprawidłowyrozwójzewnętrznychnarządówpłciowychmęskichmożliwyjestdziękiprzekształceniu
zasprawą5α-reduktazy(genSRD5A2)testosteronuwdihydrotestosteron(DHT)(rozdz.3).DHTstymulujetakżezstępowaniejąder(rozdz.5).
DefektLHRmożepowodowaćróżnywswejekspresjifenotypowejniedorozwójmęskichnarządówpłciowych,podobniejakwprzypadkachdefektuARwspólnego
dlatestosteronuiDHTlubdeficytu5α-reduktazy(grupa46,XYDSD)(rozdz.3).
