Treść książki
Przejdź do opcji czytnikaPrzejdź do nawigacjiPrzejdź do informacjiPrzejdź do stopki
I-1.FARMAKOLOGIA–POWSTAWANIEIRODZAJELEKÓW
Jaksięszukaiznajdujeleadcompounds
Wprzypadkuposzukiwanialekówdrobnocząsteczkowychdoselekcjiobiecującychzwiązkówstosujesiępo-
dejścieopartenawysokoprzepustowychtechnikachskriningu(HTS–highthroughputscreening).Zbiblioteki
związków(tysiące–setkitysięcy–miliony)napodstawiewynikówprostegoipowtarzalnegotestuinvitro
(patrzwyżej)wykonywanegoprzyużyciubiorobotówwybierasiękilkadziesiątnajsilniejdziałającychsubstan-
cji.IstniejewielemodyfikacjipodejściaHTS–możnapoprzedzaćjeanaliząinsilicoiskrinigowipoddawać
jedyniewstępniewytypowaneseriezwiązków.Innympodejściemjestznalezieniepośróddużomniejszej
bibliotekizwiązkówtakiegofragmentucząsteczkizwiązku,któryodpowiadazasłabewiązaniesięzpunktem
uchwytu,anastępniewkolejnychkrokachmodyfikowanietegofragmentu,abyuzyskaćzwiązkiwiążącesię
silnie(FBLD–fragment-basedleaddiscovery).Wtympodejściukoniecznejeststosowaniemetoddających
dogłębnąinformacjęonaturzewiązaniasięlekuzpunktemuchwytu,np.wieluodmianjądrowegorezonansu
magnetycznego(NMR)orazkrystalografiibiałek.Spośródlekówbiologicznychdośćpodobnyprocesselekcji
przechodząnp.aptamery.Aptamerytooligonukleotydylubpeptydy,któresąprojektowanetak,abywiązały
sięnazasadzieprzestrzennegodopasowaniadodanychmolekularnychpunktówuchwytu.Takiewiązanieza-
pewniaowielewyższąwybiórczośćwzględemHcelu”niżjakiekolwiekinnepowinowactwo(np.reakcjaanty-
gen–przeciwciało).TechnologiaSELEX(systematicevolutionofligandsbyexponentialenrichment)umożliwia
systematycznepodejściedotworzeniaioptymalizacjiaptamerów.Pierwszymetapemtworzeniaaptameru
jestwykreowaniebibliotekilosowychodcinkówkwasunukleinowegolubkrótkichpeptydówiprzesiewpod
kątemsiływiązaniasięzdanympunktemuchwytu.Tenetapcorazczęściejwykonywanyjestwstępnieinsili-
co.Następnieprzeszukujesiębibliotekipodkątemwiązaniasięzcelem,oczyszczakompleksyaptamer–czą-
steczka,poddajeszczegółowejanaliziewiązaniezcząsteczką.Wydajesię,żejużwniedalekiejprzyszłości,ze
względunałatwośćwytwarzaniaipodatnośćnamodyfikacje(znakowanie,przyłączanieinnychcząsteczek),
aptameryzastąpiąantysensowneoligonukleotydyiprzeciwciała.
Wfazieprzedklinicznejlektestowanyjestinvitrooraz
namodelachzwierzęcych(takżeexvivo,nawyizolowa-
nychnarządach).Opróczbadańprowadzonychnadal
podkątemodpowiedzinapytaniaoszczegółymecha-
nizmudziałanialekutafazapowinnadaćodpowiedzi
nanastępującepytania:
.czypodaniezwiązkuniepowodujewyraźnych,groź-
nychdziałań,takichjakskurczoskrzeli,zaburzenia
rytmuserca,wahaniaciśnieniakrwiipoważnezabu-
rzenianeurologiczne;
.czyzwiązekniewykazujegenotoksycznościwtypo-
wychtestach;
.jakajestmaksymalnatolerowanadawka(zwyklebada-
nenadwóchgatunkachzwierzątwczasie28-dniowe-
gopodawaniazwiązku)–analizowanesąpodstawowe
parametryżycioweorazmikroskopowoibiochemicz-
nietkankizwierząt;
.jakiesąwłaściwościfarmakokinetycznezwiązku
uzwierzątlaboratoryjnych(ADMEstudies–absorption,
distribution,metabolism,elimination);
.jakiesąmożliwościtechniczneipotencjalnekoszty
produkcjinawiększąskalę;jakajeststabilnośćzwiąz-
kuwróżnychformachfarmaceutycznych;jakprzygo-
towaćoptymalnypreparatpodkątemdalszychbadań
klinicznych(kwestiechemiczno-farmaceutyczne).
Należypodkreślić,żewielezwiązkówfiwypada”zdal-
szychbadańnatymetapiezewzględówbezpieczeństwa,
niekorzystnychparametrówfarmakokinetycznychlub
problemówtechnicznychzwiązanychzwytwarzaniem
istabilnością.Wielebadańprzedklinicznychkontynu-
owanychjestjeszczeprzezkilkalat,kiedytocząsięjuż
badaniafazyklinicznej(np.testywpływuzwiązkuna
płodnośćitp.).Trzebadodać,żeprzeprowadzonemak-
symalniestarannie,zgodniezzasadamiGLP(goodlabo-
ratorypractice),badaniafazyprzedklinicznejminimalizu-
jąryzykoodrzuceniazwiązkuwfaziebadańklinicznych,
cojestniezwyklekosztowne.
Wfazieklinicznejprowadzonesąbadaniazudziałem
ludzi.Wujęciuklasycznymbadaniaklinicznedzielisię
na:
.BadaniaIfazy:prowadzonenaniedużychgrupach
zdrowychochotników(20–80osób)podkątemwystę-
powaniagroźnychdziałańniepożądanych(ostrychzabu-
rzeńczynnościserca,ciśnieniakrwi,zaburzeńodde-
chowych,uszkodzeńnarządówmiąższowych).Wtej
fazietestujesiętakże,jakbadanitolerująlek(podkątem
występowaniatakichdolegliwości,jakbóleizawroty
głowy,nudnościiwymioty,biegunkaitp.).Badane
sąrównieżdanedotyczącefarmakokinetykileku.Wtej
faziemożliwajestwstępnaocenafarmakodynamicznego
7