Treść książki
Przejdź do opcji czytnikaPrzejdź do nawigacjiPrzejdź do informacjiPrzejdź do stopki
17.LEKIUKŁADUODDECHOWEGO
399
Wświetletychinformacjiobiecującobrzmiądonie-
sieniao
doksofilinie
,nowszejmetyloksantynie,któ-
rajestrównieskutecznajak
teofilina
wrozszerzaniu
oskrzeli,leczmazdecydowaniemniejdziałańniepożą-
danych.Lepszyprofilterapeutyczny(brakdziałańnie-
pożądanychlekuwukładziekrążeniaorazpokarmo-
wym)zawdzięczabrakowioddziaływanianareceptory
adenozynoweiprzepływyjonówwapniowych,chociaż
jejdziałanienafofodiesterazyjest,podobniejakwprzy-
padku
teofiliny
,niewybiórcze.
17.4.Lekiodziałaniuprzeciwzapalnym
Wśródlekówtejgrupyzostanąomówione:
y
inhibitoryfosfodiesterazytypu4.;
y
y
y
y
y
glikokortykosteroidy;
kromony;
lekiprzeciwleukotrienowe;
modulatorycytokin;
przeciwciałaprzeciwkoIgE.
17.4.1.Inhibitoryfosfodiesterazytypu4.
Omawianewcześniejmetyloksantynyrównieżsąinhibi-
toramifosfodiesteraz,jednakdziałająniewybiórczona
wieleenzymówztejgrupy.Tymczasemfosfodiestera-
zy(PDE)cyklicznychnukleotydów,rozkładającecAMP
lubcyklicznyguanozynomonofosforan(cyklicznyGMP
,
cGMP),sądużąnadrodziną,obejmującą11znanych
rodzinenzymów(oznaczanychodPDE1doPDE11)
różniącychsięspecyficznościąwzględemsubstratu
ihomologiąsekwencjikodującychjegenów.
Genywramachrodzinysąoznaczaneliterami.Naj-
bardziejinteresującapodwzględemfarmakologiiukła-
duoddechowegorodzina4.zawieraczterygeny–od
PDE4AdoPDE4D.Wramachjednegogenumożliwych
jestwielewersjiostatecznychbiałka,będącychefektem
np.alternatywnegoprzycinania(alternativesplicing)ial-
ternatywnychmiejscinicjacjitranskrypcji,stądnazwa
wspomnianejwcześniejwersjipiątejgenuD–PDE4D5.
Jakolekiprzydatnewleczeniuastmyoskrzelowej
iprzewlekłejobturacyjnejchorobypłucinhibitoryPDE4
sątestowaneodponad20lat.Prekursoremdoustnych
inhibitorówdlatejrodzinyfosfodiesterazbył
rolipram
,
wymagającyjednakwysokichdawekwceluskutecznego
zahamowaniaenzymu.
Dolekównowejgeneracjinależąbardziejaktywne
cilomilast
orazzarejestrowanyniedawnowleczeniu
POChP
roflumilast
.Tendrugiprzejawiaaktywnośćjuż
wsubnanomolarnymstężeniuiwykazujezrównoważo-
nedziałaniewzględemwszystkichczterechproduktów
genówPDE4,tj.odAdoD.
Problemem,którysprawia,żebadanianadinhibito-
ramifosfodiesterazytypu4.trwająjużbardzodługo,
bezwprowadzeniacałejgamynowychpreparatówdo
leczenia,sądziałanianiepożądanetychlekówwpostaci
bardzonasilonychnudnościiwymiotów.Niestetyskut-
kiuboczneterapiisąwłaściwedlaklasyleków(in-class
effects).
Nudnościiwymiotysąspowodowanefaktem,żeten
samenzym,którychcesięzahamowaćwukładzieodde-
chowym(PDE4),jestteżobecnym.in.wneuronacharea
postremawdniekomoryIV
,czyliwośrodkuwymiotnym.
Takiegoefektuubocznego,właściwegodlaklasy,nieda
sięusunąć,konstruującnp.preparatybardziejwybiór-
czewzględemenzymu.
Pewnymrozwiązaniemjestpodawanielekówwfor-
mieinhalacji.Jeśliniewielkaichilośćulegawchłonięciu
ogólnoustrojowemu,wówczasmożnauniknąćdziałań
niepożądanychzestronyprzewodupokarmowegospo-
wodowanychstymulacjąośrodkowegoukładunerwo-
wego.
Drogąwziewnąpodawanyjestwłaśnieinnyinhibitor
PDE4,
tofimilast
,przechodzącyobecniepróbyklinicz-
ne.Badanesątakżenoweinhibitorydoustne:
tetomi-
last
,
oglemilast
i
apremilast
,którezgodniezzapew-
nieniamiproducentówcharakteryzująsięmniejszymi
działaniaminiepożądanymizestronyprzewodupokar-
mowego.Producenciniepodająjednak,jakimiałbybyć
mechanizmodpowiedzialnyzazmniejszenietychefek-
tówubocznychleczenia.Abysięprzekonać,czyzapew-
nieniateokażąsięprawdą,trzebapoczekaćnawyniki
próbklinicznych.
Ciekawąalternatywąsąpróbyzaprojektowaniainhi-
bitorówfosfodiesteraznależącychdoinnychrodzin,
takichjakPDE7(np.związekonazwieBRL50481)
orazPDE3(np.związekonazwieOrg9935),lubpo-
dwójnychinhibitorówPDE3/4(np.związkiRPL554
iRPL565).Powodemtestowaniatakichsubstancjisą
odkrycia,żezahamowaniePDE7zmniejszaaktywację
limfocytówT
,czylidodajedziałanieprzeciwzapalne
dorozszerzającegooskrzela,iżezablokowaniePDE3
wrazzPDE4znacząconasilarozszerzenieoskrzeli
wporównaniuzestosowaniemsamychinhibitorów
PDE4.Możliwewięc,żehamowaniedwóchenzymów
równocześniepozwoliuzyskaćefektterapeutyczny
bezznacznychdziałańniepożądanychzestronyprze-
wodupokarmowego,gdyżzablokowaniesamejPDE4
możebyćwówczasniecosłabsze.
