Treść książki
Przejdź do opcji czytnikaPrzejdź do nawigacjiPrzejdź do informacjiPrzejdź do stopki
NatomiastwścianietętnicgłównymźródłemRFTjest
oksydazaNADPH.
Wwynikudziałaniaczynnikówryzykachoróbser-
cowo-naczyniowychwścianietętnicwzrastaproduk-
cjaRFT,którereagująztlenkiemazotu,upośledzając
jegodostępnośćiprowadzącdodysfunkcjiśródbłonka
orazdopowstaniaoksydacyjniezmodyfikowanychLDL
(ox-LDL).Powstanieox-LDLstymulujeekspresjęrecep-
torówpodobnychdobiałkaToll(ang.Toll-likereceptor–
TLR)napowierzchnikomórekprezentującychantygen.
Sątogłówniekomórkidendrytyczne,makrofagi,lim-
focytyBorazlimfocytyTregulatorowe.Wpatogenezie
miażdżycyszczególnieistotnąrolęodgrywająTLRtypu
4(TLR4).
WefekciepołączeniaTLR4zligandemdochodzido
wydzielanialicznychsubstancji,m.in.czynnikastymulu-
jącegokolonięmakrofagów(ang.macrophagecolony
stimulatingfactor),białkachemotaktycznegomonocy-
tów1(ang.monocytechemotacticprotein1–MCP-
1)orazczynnikatkankowego(ang.tissuefactor).Rola
TLR4wprocesiemiażdżycypoleganawychwytywaniu
zmodyfikowanychlipoprotein.ReceptoryTLR4biorą
udziałwpowstawaniukomórekpiankowatych,mają
takżeistotnywpływnalokalnynapływmonocytów,ich
transmigrację,anastępnietransformacjęwkierunku
makrofagów,wywoływanieodpowiedzizapalnej,jak
równieżdegradacjęmacierzyzewnątrzkomórkowej.
Powstającewnadmiarzeox-LDLsąwyłapywane
przezmakrofagi.Początkowowychwytox-LDLjestzja-
wiskiemkorzystnym,gdyżograniczaszkodliwywpływ
zmodyfikowanychlipoproteinnakomórkiśródbłonka
ikomórkimięśnigładkich.Jednakwkrótce,podwpły-
wemox-LDLnaskutekuszkadzaniaenzymówwmi-
tochondrialnymłańcuchuoddechowymdochodzido
zwiększeniaprodukcjiRFTprzezkomórkiśródbłonka
naczyniowego,komórkimięśnigładkichimakrofagi,co
ponownieprowadzidonasileniastresuoksydacyjnego.
Napływająceox-LDLpowodująwzrostcyklicznego
adenozynomonofosforanu(ang.cyclicadenosinemo-
nophosphate)wkomórkachśródbłonkanaczynio-
wego,coprzyczyniasięm.in.donasileniasyntezy
MCP-1,czynnikastymulującegowzrostkoloniima-
krofagóworazszeregukomórkowychmolekuładhe-
zyjnych[m.in.naczyniowejcząsteczkiprzyleganiako-
mórkowego1(ang.vascularcelladhesionmolecule1),
płytkowo-śródbłonkowejcząsteczkiadhezyjnej1(ang.
plateletendothelialcelladhesionmolecule1),czą-
steczkiadhezjimiędzykomórkowej1(ang.intercellular
adhesionmolecule1)orazselektynPiE].
Wykazanotakże,żeox-LDLwpływająnazwiększo-
nąekspresjędipeptydylopeptydazy4(ang.dipeptidyl
peptidase4–DPP4)wmakrofagach.Zwiększonaeks-
presjaDPP4wodpowiedzinautlenionelipidymoże
stanowićzintegrowanymechanizmłączącypoposił-
kowymetabolizmglukozyzmiażdżycątętnicnasiloną
przezlipoproteiny.
Makrofagiulegajątransformacjidokomórekpian-
kowatychzawierającychwcytoplazmiecharakterys-
tycznezłogiestrówcholesterolu.Stanowiąonepodsta-
wędopowstanianacieczeniatłuszczowegowścianie
naczyń,czylipoczątkowegostadiummiażdżycy.
Makrofagiipowstałeznichkomórkipiankowate
produkująRFTimetaloproteinazymacierzyzewnątrz-
komórkowej(ang.matrixmetalloproteinases–MMP),
atakżeczynniktkankowyinicjującykrzepnięcie.Ponad-
toobecnośćkomórekpiankowatychsprzyjaaktywowa-
niufagocytów,główniemakrofagów,przyczyniasiędo
aktywacjioksydazyNADPH,coprowadzidonasilenia
stresuoksydacyjnego.Ostateczniekomórkipiankowa-
tewobrębieuszkodzeniamiażdżycowegoobumierają,
tworząctzw.ciałaapoptotyczne.Natomiastkomórko-
wezasobyestrówcholesteroluiwolnegocholestero-
luzostająuwolnionedośrodowiska.Procestenbierze
udziałwpowstawaniulipidowegolubmartwiczego
rdzeniazaawansowanejblaszkimiażdżycowej.
Uaktywnionemakrofagirównieżprowadządona-
sileniasyntezycytokinprozapalnychiuruchamiają
odpowiedźzapalną.
Zmniejszonabiodostępnośćtlenkuazotuprowadzi
takżedozniesieniajegohamującegowpływunatwo-
rzenieRFT,proliferacjęimigracjękomórekmięśnigład-
kichorazaktywacjęczynnikatranskrypcyjnegoNF-κB
(ang.nuclearfactorκB),któryregulujewielegenów
odpowiedzizapalnych.
Reaktywneformytlenuizmniejszonabiodostępność
tlenkuazotuprowadząrównieżdoaktywacjikomórek
śródbłonka,którejkonsekwencjąjestekspresjaróżnych
cząstekadhezyjnychnapowierzchniśródbłonka,pro-
dukcjaróżnychsubstancjichemotaktycznychicytokin
prozapalnychiichreceptorów,destrukcjaglikokaliksu
oraz„rozszczelnienie”barieryśródbłonkowej,couła-
twiaprzechodzenieprzezśródbłonekcholesteroluLDL
imonocytów,orazzmianaekspresjilicznychczynników
śródbłonkowychwpływającychnaproceskrzepnięcia
ifibrynolizy–powstanietzw.prozapalnegoiprokrze-
pliwegofenotypuśródbłonka.
Uszkodzonyśródbłonek,makrofagi,płytkikrwiiko-
mórkimięśnigładkichprodukująliczneczynnikiwzro-
28
3.Patofzjologiachoróbtętnic
