Treść książki
Przejdź do opcji czytnikaPrzejdź do nawigacjiPrzejdź do informacjiPrzejdź do stopki
BudowaDNA
33
Lekiprzeciwnowotworoweatopoizomerazy
CHOROBYRAMKA2.2
Leki
iprzeci
iwnowotworoweski
ierowanenatopoi
izomerazy
Topoizomerazysącząsteczkamidocelowymiwieluważnychle-
kówprzeciwnowotworowych.Lekiskierowanenatopoizomerazy
typuIIwykorzystujesięprzynajmniejwpołowiestosowanych
chemoterapii.TopoizomerazaIjestobiektemdziałaniaszeregu
obiecującychleków,takichjakkamptotecyna-alkaloidizolo-
wanyz
Camptothecaacuminata
,drzewarosnącegowpołudnio-
wo-wschodnichChinach.Porazpierwszykamptotecynęwyizo-
lowaliiodkrylijejwłaściwościniszczeniapewnychkomórek
rakowychw1966r.dwajnaukowcy,drMonroeE.WallidrMan-
sukhC.Wani.Jednakdopierow1985r.stwierdzono,żekampto-
tecynaoddziałujeztopoizomerazątypuI.Obecniekamptotecynę
orazjejpochodnestosujesięwleczeniurakajajnikówijelita
grubego.
Lekiprzeciwnowotworoweskierowaneprzeciwkotopoizome-
razommogądziałaćjednymzdwóchsposobów:albojakoinhibi-
toryprzynajmniejjednegozetapówcyklukatalitycznego,alboja-
kotoksyny.PęknięciawDNA,powstającewskutekaktywności
topoizomeraz,sąwnormalnychwarunkachkrótkotrwałe(zob.
ryc.2.16).Jeślilekprzeciwnowotworowydziałajakotoksyna,
pękniętyDNApozostaje„uwięziony”jakostabilnyzwiązekprzej-
ściowy,związanyztopoizomerazą.Istniejewtedybardzoduże
prawdopodobieństwo,żepęknięcietozostanie„utrwalonewge-
nomie”,czylimożeuniemożliwićreplikacjęprzynastępnychpo-
działachkomórkowych.
Komórkinowotworowesąuprzywilejowanymicelamidziała-
niaomawianychleków,ponieważszybkorosnąizazwyczaj
zawierająwyższypoziomtopoizomerazniżkomórkiwolnoros-
nące.Ztegowłaśniepowoduobowiązujereguła,żeimwyższy
poziomtopoizomerazwkomórce,tymbardziejskutecznyjest
lek.Dodatkowowkomórkachrakowychczęstodochodzi
douszkodzeńsystemównaprawyDNA,sąonezatembardziej
wrażliwenasubstancjeuszkadzająceDNA.Takjakwszystkiepo-
zostałechemoterapeutyki,lekikierowaneprzeciwkotopoizome-
razomwpływająrównieżnaprawidłowekomórki,jeśliteostat-
nieszybkorosną.Dotakichnależąkrwinkibiałe,komórkiwy-
ścielająceprzewódpokarmowyimieszkiwłosowe.Dlategooso-
bychorenaraka,poddawanechemoterapii,częstocierpią
nanudności,biegunkę,tracąwłosyiwykazujązwiększonąpo-
datnośćnainfekcje.
Znaczenieobecnościstruktursuperhelikalnychinvivo
WłaściwiecałyDNA,zarównopro-,jakieukariotów,występujewkomórcewstaniesuperhelikalnym(maujemne
superskręty).JeśliwielkośćsuperhelikalnychdomenDNAjestnieograniczona(czylisuperhelikalnaformaniepo-
wstajewwynikuwypętleniaisuperskręceniaodcinkaDNAograniczonegoupodstawypseudokolistejdomeny
białkamiwiążącymiDNA),tworzysięstanrównowagimiędzyformąsplecionąsuperhelikalnieizrelaksowanąfor-
mąhelisy.JeślidomenyDNAzwiniętesuperhelikalniesąograniczonebiałkami,stabilizacjategostanumożesięod-
bywaćdziękienergiioddziaływańbiałko-DNA.Danedoświadczalnewskazują,żesuperhelikalnośćDNAjestbar-
dzoważnadlatakistotnychprocesów,jakreplikacja,transkrypcjairekombinacja.
WprowadzenieujemnychsuperskrętówdocząsteczkiDNAnadajejejwiększąenergię.Zatemlikwidacjatych
skrętówbędzieułatwiaćprocesrozplatanianicipodwójnejhelisyDNA.Dlategoteżobecnośćujemnychsuperskrę-
tówwcząsteczceDNAułatwiarozplecenietakrejonuinicjacjireplikacji,jakirejonówpromotorowychgenów.
Energiapotencjalnazawartawsuperskrętachułatwiarównieżpowstawanienietypowychstrukturdrugorzędo-
wychDNA,takichjakstrukturykrzyżowe(zob.ryc.2.12i2.14).Jestrównieżbardzoprawdopodobne,żeprzejście
zformyB-DNAdoZ-DNAjestindukowaneprzezzwiększenieliczbyujemnychsuperskrętów.Wytłumaczyćto
możnanastępująco:zamianafragmentuDNAzprawo-nalewoskrętnąhelisęznosinapięcietorsyjnenałożone
nacząsteczkępoprzezujemnesuperskręty,ponieważkierunekskrętówpodwójnejhelisyDNAwdanymfragmen-
cieDNAzostałodwrócony.Dodatniesuperskrętypojawiająsięprzedwidełkamireplikacyjnymiikompleksami
transkrypcyjnymi.Dodatniesuperskrętyutrudniająrozpleceniepodwójnejhelisyiblokująistotneprocesyzwiąza-
nezDNA.
SuperhelikalnośćDNAjestrównieżcechącharakterystycznąkolistychgenomówniektórychmałychwirusów,
np.bakteriofagaPM2.Genomtegobakteriofagamożewystępowaćwformiezrelaksowanej(zamkniętegokowalen-
cyjniekoła)lubwformiesuperhelikalnej,mocnoskręconej.Rycina2.17przedstawiaformętegogenomuinvivo.
Wprzypadkubakteriofagówwykazanodoświadczalnie,żeobecnośćgenomuwformiekolistej,zrelaksowanej,
