Chemia medyczna

Patrick Graham

Uzyskaj dostęp

Zakup książkę

ISBN/ISSN:

978-83-01-20812-7

DOI:

Wydawnictwo:

Wydawnictwo Naukowe PWN

Rok wydania:

2019

Liczba stron:

882

XML:ISBN/ISSN:

ONIX MARC21

Bibliografia:

Graham, Patrick. Chemia medyczna. Red. . Warszawa: Wydawnictwo Naukowe PWN, 2019, 882 s. ISBN 978-83-01-20812-7

Bibliografia refWorks:

RT Book, Whole

SR Electronic(1)

A1 Graham, P.

T1 Chemia medyczna

PB Wydawnictwo Naukowe PWN

PP Warszawa

YR 2019

SN 978-83-01-20812-7

Bibliografia BibTex:

@Book{ 210710, author = "Graham, Patrick", editor = "", title = "Chemia medyczna", publisher = "Wydawnictwo Naukowe PWN", year = "2019", address = "Warszawa", isbn = "978-83-01-20812-7" }

Bibliografia endNote:

TY - BOOK

AU - Graham, Patrick

ED -

TI - Chemia medyczna

PB - Wydawnictwo Naukowe PWN

CY - Warszawa

PY - 2019

SN - 978-83-01-20812-7

ER -

Netografia (standard APA):

Graham, Patrick. Chemia medyczna [baza danych online] Warszawa: Wydawnictwo Naukowe PWN, 2019 [dostęp: 27 04 2024]. Dostęp w Ibuk Libra: https://libra.ibuk.pl/reader/chemia-medyczna-patrick-graham-210710.

chemia, chemia medyczna

Tłumaczenie najnowszej wersji znanego w Polsce i na świecie podręcznika, powszechnie uważanego za wiodący w tej dziedzinie. Książkę cechuje: • jasny, przejrzysty układ, • pełne omówienie tematu, • studia przypadków pomagające pow...

Więcej

ISBN/ISSN:

978-83-01-20812-7

DOI:

Wydawnictwo:

Wydawnictwo Naukowe PWN

Rok wydania:

2019

Liczba stron:

882

XML:ISBN/ISSN:

ONIX MARC21

Przedmowa6
Podziękowania8
1. Leki i ich działanie 24
1.1. Co to jest lek?24
1.2. Miejsce działania leku26
1.2.1. Budowa komórki26
1.2.2. Miejsca działania leków na poziomie molekularnym27
1.3. Siły wiązania międzycząsteczkowego28
1.3.1. Wiązania elektrostatyczne lub jonowe28
1.3.2. Wiązania wodorowe29
1.3.3. Siły/oddziaływania van der Waalsa31
1.3.4. Oddziaływania dipol–dipol i jon–dipol31
1.3.5. Siły odpychające33
1.3.6. Rola wody i oddziaływań hydrofobowych33
1.4. Leki a zagadnienia farmakokinetyczne34
1.5. Klasyfikacja leków34
1.6. Nazewnictwo leków (Nazewnictwo produktów leczniczych)35
CZĘŚĆ A Cele działania leków 38
2. Struktura i funkcja białek 40
2.1. Pierwszorzędowa struktura białka40
2.2. Drugorzędowa struktura białek41
2.3. Trzeciorzędowa struktura białek41
2.2.1. α-Helisa (helisa alfa)41
2.2.2. β-Harmonijka (β pofałdowana kartka)41
2.2.3. β-Zakręt41
2.3.1. Wiązania kowalencyjne: wiązania disiarczkowe44
2.3.2. Wiązania jonowe lub elektrostatyczne44
2.3.3. Wiązania wodorowe44
2.3.4. Oddziaływania van der Waalsa i hydrofobowe44
2.3.5. Hierarchia znaczenia oddziaływań wiążących45
2.4. Czwartorzędowa struktura białek47
2.5. Translacyjne i potranslacyjne modyfikacje białek47
2.3.6. Rola płaskiego wiązania peptydowego47
2.6. Proteomika48
2.7. Funkcja białka49
2.7.1. Białka strukturalne49
2.7.2. Białka transportujące50
2.7.3. Enzymy i receptory50
2.7.4. Różne białka i interakcje białko–białko51
3. Enzymy: struktura i funkcja 54
3.1. Enzymy jako katalizatory54
3.2. W jaki sposób enzymy katalizują reakcje?55
3.3. Miejsce aktywne enzymu55
3.4. Wiązanie substratu w miejscu aktywnym56
3.5. Katalityczna rola enzymów56
3.5.1. Oddziaływania wiążące56
3.5.2. Kataliza kwasowo-zasadowa57
3.5.3. Grupy nukleofilowe58
3.5.4. Stabilizacja stanu przejściowego59
3.5.5. Kofaktory59
3.5.6. Nazewnictwo i klasyfikacja enzymów60
3.6. Regulacja enzymów61
3.5.7. Polimorfizm genetyczny i enzymy61
3.7. Izoenzymy64
3.8. Kinetyka enzymatyczna65
3.8.1. Równanie Michaelisa–Menten65
3.8.2. Wykresy Lineweavera–Burka66
4. Receptory: budowa i funkcja 68
4.1. Rola receptora68
4.2. Neuroprzekaźniki i hormony68
4.3. Typy i podtypy receptorów70
4.4. Aktywacja receptora71
4.5. Jak zmienia się kształt miejsca wiążącego?71
4.6. Receptory kanału jonowego73
4.6.1. Zasady ogólne73
4.6.2. Struktura kanałów jonowych74
4.6.3. Bramkowanie75
4.6.4. Kanały jonowe bramkowane ligandem i napięciem75
4.7. Receptory sprzężone z białkiem G76
4.7.1. Wiadomości ogólne76
4.7.2. Struktura77
4.7.3. Rodzina receptorów rodopsynopodobnych sprzężonych z białkiem G77
4.8. Receptory związane z kinazą79
4.7.4. Dimeryzacja receptorów sprzężonych z białkim G79
4.8.1. Wiadomości ogólne79
4.8.2. Struktura receptorów kinazy tyrozynowej80
4.8.3. Mechanizm aktywacji receptorów kinazy tyrozynowej80
4.8.4. Receptory kinazy tyrozynowej jako cel działania nowych leków81
4.8.4.1. Rodzina ErbB receptorów kinazy tyrozynowej81
4.8.4.2. Receptory czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego82
4.8.4.3. Receptor płytkopochodnego czynnika wzrostu82
4.8.4.4. Receptor czynnika wzrostu komórek macierzystych82
4.8.4.5. Kinaza chłoniaka anaplastycznego (ALK)82
4.8.4.6. Receptory RET82
4.8.4.7. Receptor czynnika wzrostu hepatocytów lub receptor c-MET82
4.10. Regulacja aktywności receptora83
4.9. Receptory wewnątrzkomórkowe83
4.11. Polimorfizm genetyczny a receptory84
5. Receptory i transdukcja sygnału 86
5.1. Szlaki transdukcji sygnału dla receptorów sprzężonych z białkiem G86
5.1.1. Interakcja kompleksu receptor–ligand z białkami G86
5.1.2. Szlaki przekaźnictwa sygnału z udziałem podjednostki α87
5.2 Szlaki przekaźnictwa sygnału z udziałem białek G i cyklazy adenylanowej88
5.2.1. Aktywacja cyklazy adenylanowej przez podjednostkę αs88
5.2.2. Aktywacja kinazy białkowej A88
5.2.3. Białko Gi89
5.2.4. Charakterystyczne cechy kaskady sygnałowej, w której bierze udział cykliczny AMP90
5.2.5. Rola dimeru βγ91
5.2.6. Fosforylacja91
5.3. Przekaźnictwo sygnału z udziałem białek G i fosfolipazy Cβ92
5.3.1. Wpływ białka G na fosfolipazę Cβ92
5.3.2. Działanie pomocniczego przekaźnika: diacyloglicerolu92
5.3.3. Działanie wtórnego przekaźnika informacji: trifosforanu inozytolu92
5.3.4. Resynteza difosforanu fosfatydyloinozytolu94
5.4. Przekaźnictwo sygnału z udziałem receptorów kinaz95
5.4.1. Aktywacja białek sygnałowych i enzymów95
5.4.2. Szlak przekazywania sygnału MAPK95
5.4.3. Aktywacja cyklazy guanylanowej przez receptory kinazy97
5.4.4. Szlak przekazywania sygnału JAK-STAT97
5.4.5. Szlak przekazywania sygnału PI3K / Akt / mTOR98
5.5. Ścieżka sygnałowa hedgehog99
6. Kwasy nukleinowe: struktura i funkcja 102
6.1. Struktura DNA102
6.1.1. Pierwszorzędowa struktura DNA102
6.1.2. Struktura drugorzędowa DNA102
6.1.3. Struktura trzeciorzędowa DNA105
6.2. Synteza kwasu rybonukleinowego i białka107
6.1.4. Chromatyny107
6.1.5. Polimorfizm genetyczny a medycyna spersonalizowana107
6.2.1. Struktura RNA107
6.2.2. Transkrypcja i translacja108
6.3. Choroby genetyczne110
6.2.3. Mały jądrowy RNA110
6.2.4. Regulacyjna rola RNA110
6.4. Biologia molekularna i inżynieria genetyczna112
CZĘŚĆ B Farmakodynamika i farmakokinetyka 116
7. Enzymy jako cel działania leków118
7.1. Inhibitory działające w miejscu aktywnym enzymu118
7.1.1. Odwracalne inhibitory118
7.1.2. Inhibitory nieodwracalne120
7.2. Inhibitory allosteryczne121
7.3. Inhibitory akompetycyjne i niekompetycyjne121
7.4. Analogi stanu przejściowego: inhibitory reniny122
7.5. Substraty samobójcze123
7.6. Selektywność inhibitorów izozymu124
7.7. Zastosowania lecznicze inhibitorów enzymów125
7.7.1. Inhibitory enzymów stosowane przeciwko mikroorganizmom125
7.7.2. Inhibitory enzymów stosowane przeciwko wirusom127
7.7.3. Inhibitory stosowane przeciwko własnym enzymom organizmu127
7.7.4. Modulatory enzymatyczne128
7.8. Kinetyka enzymatyczna129
7.8.1. Wykresy Lineweavera–Burka129
7.8.2. Porównanie inhibitorów131
8. Receptory jako cel działania leków 134
8.1. Wprowadzenie134
8.2. Projektowanie agonistów134
8.2.1. Grupy wiążące134
8.2.2. Położenie grup wiążących136
8.2.3. Rozmiar i kształt137
8.2.4. Inne strategie projektowania137
8.2.5. Farmakodynamika i farmakokinetyka137
8.2.6. Przykłady agonistów138
8.2.7. Modulatory allosteryczne138
8.3. Projektowanie antagonistów139
8.3.1. Antagoniści działający w miejscu wiążącym139
8.3.2. Antagoniści działający poza miejscem wiązania142
8.4. Częściowi agoniści143
8.5. Odwrotni agoniści144
8.6. „Odwrażliwienie” i „uwrażliwienie” receptora144
8.7. Tolerancja i uzależnienie146
8.8. Typy i podtypy receptorów146
8.9. Powinowactwo, skuteczność i siła działania149
9. Kwasy nukleinowe jako cele działania leku 154
9.1. Interkalatory działające na DNA154
9.2. Nieinterkalujące trucizny topoizomerazy155
9.3. Środki alkilujące i metalizujące157
9.3.1. Iperyty azotowe158
9.3.2. Pochodne nitrozomocznika158
9.3.3. Busulfan158
9.3.4. Cisplatyna158
9.3.5. Dakarbazyna i prokarbazyna160
9.4. Leki działające przez „cięcie łańcucha”161
9.3.6. Mitomycyna C161
9.5. Terminatory łańcucha162
9.6. Kontrola transkrypcji genów163
9.7. Środki działające na RNA165
9.7.1. Czynniki wiążące się z rybosomami165
9.7.2. Terapia antysensowa165
10. Różne cele działania leków170
10.1. Białka transportowe jako cele dla leków170
10.2. Białka strukturalne jako cele dla leków170
10.2.1. Wirusowe białka strukturalne jako cele działania leków170
10.2.2. Tubulina jako cel działania leków171
10.2.2.1. Leki hamujące polimeryzację tubuliny171
10.2.2.2. Leki hamujące depolimeryzację tubuliny172
10.3. Biosyntetyczne elementy budulcowe jako cele działania leków173
10.4. Procesy biosyntetyczne jako cele działania leków: leki powodujące przedwczesne zakończenie łańcucha podczas translacji (chain terminators)173
10.5. Interakcje białko–białko174
10.6. Lipidy jako cel działania leków178
10.6.1. „Cząsteczki tunelujące”178
10.6.2. Nośniki jonów181
10.7. Węglowodany jako cel działania leków182
10.6.3. Łańcuchy i kotwice182
10.7.1. Glikomika182
10.7.2. Antygeny i przeciwciała183
10.7.3. Cykodekstryny185
11. Farmakokinetyka i zagadnienia pokrewne188
11.1. Trzy fazy działania leku188
11.2. Typowa droga leków podawanych doustnie188
11.3. Absorpcja leku189
11.4. Dystrybucja leku191
11.4.1. Dystrybucja poprzez układ krwionośny191
11.4.2. Dystrybucja do tkanek191
11.4.3. Dystrybucja leku do komórek191
11.4.4. Inne czynniki wpływające na dystrybucję191
11.5. Metabolizm leków192
11.4.5. Bariera krew-mózg192
11.4.6. Bariera łożyska192
11.4.7. Interakcje lek-lek192
11.5.1. I i II faza metabolizmu193
11.5.2. Przemiany I fazy katalizowane przez enzymy cytochromu P450193
11.5.3. Przemiany I fazy katalizowane przez monooksygenazy flawinowe196
11.5.4. Przemiany I fazy katalizowane przez inne enzymy196
11.5.5. Przemiany II fazy197
11.5.6. Stabilność metaboliczna200
11.6. Wydalanie leku202
11.5.7. Efekt pierwszego przejścia202
11.7. Drogi podawania leków203
11.7.1. Podanie doustne203
11.7.2. Absorpcja przez błony śluzowe203
11.7.3. Podanie doodbytnicze204
11.7.4. Podanie miejscowe204
11.7.5. Inhalacje204
11.7.6. Iniekcje204
11.8. Dawkowanie leków205
11.7.7. Implanty205
11.8.1. Okres półtrwania leku206
11.8.2. Stężenie stacjonarne leku207
11.8.3. Tolerancja na lek207
11.8.4. Biodostępność207
11.10. Dostarczanie leków208
11.9. Formulacja208
Analiza przypadku 1: Statyny212
AP1.1. Cholesterol i choroba wieńcowa serca212
AP1.2. Docelowe enzymy213
AP1.3. Odkrycie statyn215
AP1.4. Mechanizm działania statyn: farmakodynamika217
AP1.5. Oddziaływania wiążące statyn217
AP1.6. Inne mechanizmy działania statyn218
AP1.7. Inne miejsca działania leków obniżających poziom cholesterolu218
CZĘŚĆ C Odkrywanie, projektowanie i rozwój leków 220
12. Poszukiwanie leków: odkrycie struktury wiodącej 222
12.1. Wybór choroby222
12.2. Wybór miejsca działania leku222
12.2.1. Miejsca działania leku222
12.2.2. Odkrywanie miejsc działania leków222
12.2.3. Międzygatunkowa specyficzność i selektywność miejsc działania leków224
12.2.4. Specyficzność i selektywność miejsca działania leku w organizmie224
12.2.5. Powinowactwo leków do specyficznych narządów i tkanek225
12.2.6. Pułapki225
12.2.7. Leki aktywne wobec kilku miejsc działania226
12.3. Określenie testu biologicznego227
12.3.1. Wybór testu biologicznego227
12.3.2. Testy in vitro228
12.3.3. Testy in vivo228
12.3.4. Walidacja testu229
12.3.5. Wysokowydajne badania przesiewowe (HTS)229
12.3.6. Badania przesiewowe z wykorzystaniem NMR230
12.3.7. Badania przesiewowe powinowactwa230
12.3.8. Powierzchniowy rezonans plazmonowy230
12.3.10. Izotermiczna kalorymetria miareczkowa231
12.3.11. Wirtualne badania przesiewowe231
12.3.9. Zbliżeniowy test scyntylacyjny231
12.4. Poszukiwanie struktury wiodącej232
12.4.1. Przegląd związków naturalnych232
12.4.1.1. Królestwo roślin232
12.4.1.2. Świat mikroorganizmów233
12.4.1.3. Świat morza233
12.4.1.4. Świat zwierząt233
12.4.1.5. Jady i toksyny234
12.4.2. Medycyna ludowa235
12.4.3. Przegląd związków syntetycznych235
12.4.4. Uznane leki236
12.4.4.1. Leki „ja też” („me too”) i „ja lepszy” („me better”)236
12.4.4.2. Wykorzystanie działań niepożądanych236
12.4.5. Naturalne ligandy lub modulatory w projektowaniu leków237
12.4.5.1. Naturalne ligandy receptorów237
12.4.6. Synteza kombinatoryczna i równoległa239
12.4.5.2. Naturalne substraty enzymów239
12.4.5.3. Produkty enzymów jako struktury wiodące239
12.4.5.4. Naturalne modulatory jako struktury wiodące239
12.4.10. Odkrycie fragmentów struktury wiodącej240
12.4.7. Projektowanie struktury wiodącej wspomagane komputerowo240
12.4.8. Przypadkowość i bystry umysł240
12.4.9. Komputerowe banki danych strukturalnych240
12.4.11. Właściwości struktur wiodących243
12.5. Izolowanie i oczyszczanie244
12.6. Określanie struktury244
12.7. Leki roślinne245
13. Projektowanie leku: optymalizacja zamierzonych oddziaływań 248
13.1. Zależność budowa chemiczna-działanie248
13.1.1. Rola grupy alkoholowej i fenolowej w wiązaniu z miejscem działania249
13.1.2. Rola pierścieni aromatycznych w wiązaniu z miejscem działania250
13.1.3. Rola alkenów w wiązaniu z miejscem działania250
13.1.4. Rola grupy ketonowej i aldehydowej w wiązaniu z miejscem działania251
13.1.5. Rola grupy aminowej w wiązaniu z miejscem działania251
13.1.6. Rola ugrupowania amidowego w wiązaniu z miejscem działania252
13.1.7. Rola czwartorzędowych soli amoniowych w wiązaniu z miejscem działania253
13.1.8. Rola kwasów karboksylowych w wiązaniu z miejscem działania254
13.1.10. Rola halogenków alkilowych i arylowych w wiązaniu z miejscem działania255
13.1.9. Rola ugrupowania estrowego w wiązaniu z miejscem działania255
13.1.11. Rola grupy tiolowej i eterowej w wiązaniu z miejscem działania256
13.1.12. Rola innych grup funkcyjnych w wiązaniu z miejscem działania256
13.1.13. Rola grup alkilowych i szkieletu węglowego w wiązaniu z miejscem wiązania256
13.1.14. Rola heterocykli w wiązaniu z miejscem wiązania256
13.1.15. Izostery258
13.1.16. Procedury badania259
13.2. Identyfikacja farmakoforu260
13.1.17. SAR w optymalizacji leków260
13.3. Optymalizacja leku: strategie w projektowaniu leków261
13.3.1. Zmienność podstawników262
13.3.1.1. Podstawniki alkilowe262
13.3.1.2. Podstawniki pierścieni aromatycznych lub heteroaromatycznych262
13.3.2. Powiększanie cząsteczki263
13.3.1.3. Efekty synergistyczne263
13.3.3. Wydłużanie / skracanie łańcucha264
13.3.4. Powiększanie lub zmniejszanie pierścienia264
13.3.5. Wymiana pierścieni265
13.3.6. Łączenie/kondensacja pierścieni267
13.3.7. Izostery i bioizostery267
13.3.8. Upraszczanie struktury269
13.3.9. Usztywnianie cząsteczki271
13.3.10. Blokery konformacyjne273
13.3.11. Projektowanie i modelowanie molekularne leków oparte na strukturze274
13.3.12. Projektowanie leków za pomocą spektroskopii NMR275
13.3.13. Rola przypadku i kreatywności276
13.3.14. Projektowanie leków oddziałujących z więcej niż jednym miejscem działania276
13.3.14.1. Środki opracowane na podstawie znanych leków276
13.3.14.2. Leki opracowane z nieselektywnych związków wiodących277
14. Projektowanie leków: optymalizacja dostępu do celu 280
14.1. Optymalizacja właściwości hydrofilowych/hydrofobowych280
14.1.1. Maskowanie polarnych grup funkcyjnych w celu zmniejszenia polarności281
14.1.2. Dodawanie lub usuwanie polarnych grup funkcyjnych w celu zmiany polarności281
14.1.3. Różnicowanie podstawników hydrofobowych w celu zmiany polarności281
14.1.4. Wpływ podstawników N-alkilowych na zmiany pKa282
14.1.5. Wpływ podstawników aromatycznych na zmiany pKa282
14.1.6. Bioizostery dla grup polarnych282
14.2. Projektowanie leków odpornych na rozkład chemiczny i enzymatyczny283
14.2.1. Przeszkody steryczne283
14.2.2. Efekty elektronowe bioizosterów283
14.2.3. Modyfikacje steryczne i elektronowe284
14.2.4. Blokery metaboliczne284
14.2.5. Usunięcie lub zastąpienie wrażliwych grup metabolicznych285
14.2.6. Zmiana położenia podstawników285
14.2.7. Zamiana pierścienia i podstawników w pierścieniu286
14.3. Otrzymywanie leków mniej odpornych na metabolizm287
14.3.1. Wprowadzenie grup podatnych na metabolizm287
14.3.2. Leki samodestrukcyjne287
14.4. Projektowanie leków288
14.4.1. Leki ukierunkowane na komórki nowotworowe: leki „szukaj i niszcz”288
14.4.2. Leki ukierunkowane na infekcje przewodu pokarmowego288
14.5. Zmniejszenie toksyczności289
14.4.3. Leki ukierunkowane na obwodowy układ nerwowy bez wpływu na ośrodkowy układ nerwowy289
14.4.4. Wiązanie leku ze strukturami błonowymi289
14.6. Proleki291
14.6.1. Proleki zwiększające przepuszczalność przez błony291
14.6.1.1. Estry jako proleki291
14.6.1.2. N-Metylowane proleki292
14.6.1.3. Podejście konia trojańskiego do białek transportowych292
14.6.2. Proleki przedłużające działanie leku293
14.6.3. Proleki maskujące toksyczność leku i działania uboczne293
14.6.4. Proleki zmniejszające rozpuszczalność w wodzie294
14.6.5. Proleki zwiększające rozpuszczalność w wodzie295
14.6.6. Proleki działające w określonym miejscu docelowym295
14.6.7. Proleki zwiększające trwałość chemiczną296
14.6.8. Proleki aktywowane przez czynniki zewnętrzne (leki utajone)296
14.7. Synergizm działania leków297
14.7.1. Leki „wartownicy”297
14.7.2. Ograniczenie obszaru działania leku297
14.7.3. Zwiększenie wchłaniania297
14.8. Związki endogenne jako leki298
14.8.1. Neuroprzekaźniki298
14.8.2. Naturalne hormony, peptydy i białka jako leki298
14.8.3. Przeciwciała jako leki300
14.9. Peptydy i peptydomimetyki w projektowaniu leków301
14.9.1. Peptydomimetyki301
14.9.2. Leki peptydowe303
14.10. Oligonukleotydy jako leki304
15. Wprowadzenie leku na rynek 308
15.1. Badania przedkliniczne i kliniczne308
15.1.1. Badanie toksyczności308
15.1.2. Badania metabolizmu leków308
15.1.3. Badania farmakologiczne, formulacji i trwałości310
15.1.4. Badania kliniczne311
15.1.4.1. Badania I fazy311
15.1.4.2. Badania II fazy312
15.4.1.3. Badania III fazy312
15.1.4.4. Badania IV fazy313
15.1.4.5. Kwestie etyczne313
15.2. Zagadnienia patentowe i prawne315
15.2.1. Patenty315
15.2.2. Zagadnienia prawne316
15.2.2.1. Proces regulacyjny316
15.2.2.2. Szybkie ścieżki i leki sieroce317
15.2.2.3. Dobra praktyka laboratoryjna, produkcyjna i kliniczna318
15.2.2.4. Analiza kosztów i korzyści318
15.3. Rozwój chemiczny i proces wytwarzania319
15.3.1. Rozwój chemiczny319
15.3.2. Rozwój procesu320
15.3.3. Wybór kandydata na lek321
15.3.4. Produkty naturalne322
Analiza przypadku 2: Projektowanie inhibitorów ACE 324
Analiza przypadku 3: Artemizynina i pokrewne leki przeciwmalaryczne 330
AP3.1. Wstęp330
AP3.2. Artemizynina330
AP3.3. Budowa i synteza artemizyniny331
AP3.4. Zależność budowa chemiczna – działanie331
AP3.5. Mechanizm działania331
AP3.6. Projektowanie i rozwój leku333
Analiza przypadku 4: Projektowanie oksamnichiny 336
AP4.1. Wstęp336
AP4.2. Od lukantonu do oksamnichiny336
AP4.3. Mechanizm działania339
AP4.4. Inne leki340
16. Synteza kombinatoryczna i równoległa 344
CZĘŚĆ D Narzędzia handlu 344
16.1. Synteza kombinatoryczna i równoległa w projektach chemii medycznej344
16.2. Techniki syntezy na fazie stałej344
16.2.1. Synteza na nośniku345
16.2.2. Kotwica/łącznik346
16.3. Planowanie i projektowanie biblioteki związków348
16.2.3. Przykłady reakcji na fazie stałej348
16.3.1. Cząsteczka-pająk349
16.3.2. Cząsteczka lekopodobna349
16.3.3. Synteza centroidów349
16.4. Badanie aktywności350
16.3.4. Zmiany podstawników350
16.3.5. Projektowanie bibliotek związków w celu optymalizacji struktury wiodącej350
16.3.6. Biblioteki projektowane komputerowo350
16.4.1. Wysokowydajne badania przesiewowe350
16.4.2. Badanie związków wolnych i związanych z nośnikiem351
16.5. Synteza równoległa352
16.5.1. Ekstrakcja na fazie stałej353
16.5.2. Zastosowanie żywic w syntezie w roztworze organicznym354
16.5.3. Odczynniki dołączone do stałego nośnika: złap i uwolnij354
16.5.4. Technologia mikrofalowa355
16.5.5. Mikrociecze w syntezie równoległej356
16.6. Synteza kombinatoryczna358
16.6.1. Metoda mieszaj i dziel w syntezie kombinatorycznej358
16.6.2. Ustalenie struktury aktywnego związku (związków)359
16.6.2.1. Znaczniki359
16.6.3. Dynamiczna synteza kombinatoryczna361
16.6.2.2. Fotolitografia361
17. Komputery w chemii medycznej 368
17.1. Mechanika molekularna i kwantowa368
17.1.1. Mechanika molekularna368
17.1.2. Mechanika kwantowa368
17.2. Rysowanie związków chemicznych369
17.3. Struktury 3D369
17.1.3. Wybór metody369
17.4. Minimalizacja energii370
17.5. Podgląd trójwymiarowych cząsteczek370
17.6. Wymiary cząsteczki372
17.7. Właściwości cząsteczki372
17.7.1. Ładunki cząstkowe372
17.7.2. Cząsteczkowe potencjały elektrostatyczne373
17.7.3. Orbitale molekularne373
17.7.4. Przejścia spektroskopowe374
17.7.5. Stosowanie siatek w pomiarach właściwości cząsteczki374
17.8. Analiza konformacyjna376
17.8.1. Lokalne i globalne minima energetyczne376
17.8.2. Dynamika molekularna377
17.8.3. Stopniowa rotacja wokół wiązania377
17.8.4. Metody Monte Carlo i Metropolis379
17.8.5. Algorytmy genetyczne i ewolucyjne380
17.9. Porównywanie struktur i nakładanie381
17.10. Identyfikacja aktywnej konformacji383
17.10.1. Krystalografia rentgenowska383
17.10.2. Porównywanie ligandów usztywnionych i nieusztywnionych383
17.11. Identyfikacja trójwymiarowego (3D) farmakofora385
17.11.1. Badania krystalograficzne385
17.11.2. Porównanie struktury związków aktywnych385
17.11.3. Zautomatyzowane metody identyfikacji farmakoforów385
17.12. Proces dokowania386
17.12.1. Dokowanie ręczne386
17.12.2. Dokowanie automatyczne387
17.12.3. Definiowanie powierzchni molekularnej miejsca działania387
17.12.4. Sztywne dokowanie poprzez komplementarność kształtu388
17.12.5. Stosowanie siatek w programach dokowania390
17.12.6. Sztywne dokowanie przez dopasowanie wiązań wodorowych391
17.12.7. Sztywne dokowanie giętkich ligandów: program FLOG391
17.12.8. Dokowanie elastycznych ligandów: programy kotwica i wzrost (anchor and grow)391
17.12.8.1. Programy Directed Dock and Dock 4.0392
17.12.8.2. FlexX392
17.12.8.3. Program Hammerhead394
17.12.9. Dokowanie elastycznego liganda: symulowane algorytmy wyżarzania i algorytmy genetyczne395
17.13. Automatyczny przegląd baz danych w poszukiwaniu struktury wiodącej i projektowaniu leków396
17.14. Odwzorowanie białek396
17.14.1. Budowanie modelu białka: budowanie homologii396
17.14.2. Budowanie miejsca wiążącego: hipotetyczne pseudoreceptory398
17.15. Projektowanie leków de novo400
17.15.1. Ogólne zasady projektowania leków de novo400
17.15.2. Zautomatyzowane projektowanie leków de novo401
17.15.2.1. LUDI401
17.15.2.2. SPROUT (kiełkowanie)403
17.15.2.3. LEGEND406
17.16. Planowanie biblioteki związków407
17.15.2.4. GROW, ALLEGROW i SYNOPSIS407
17.17. Obsługa baz danych409
18. Ilościowa zależność między budową a działaniem (QSAR) 412
18.1. Wykresy i równania412
18.2. Właściwości fizykochemiczne413
18.2.1. Hydrofobowość414
18.2.1.1. Współczynnik podziału (P)414
18.2.1.2. Stała hydrofobowości podstawników (π)415
18.2.1.3. Współczynnik podziału P a stała hydrofobowości π416
18.2.2. Efekty elektronowe417
18.2.3. Czynniki steryczne419
18.3.3.1. Steryczny czynnik Tafta (Es)419
18.3. Równanie Hansha420
18.3.4. Inne parametry fizykochemiczne420
18.2.3.2. Refrakcja molowa420
18.2.3.3. Steryczny parametr Verloopa420
18.4. Wykres Craiga422
18.5. Schemat Toplissa423
18.6. Bioizostery425
18.7. Podejście Free-Willsona425
18.8. Planowanie badań QSAR426
18.9. Opis przypadku426
18.10. 3D QSAR429
18.10.1. Określenie pól sterycznych i elektrostatycznych429
18.10.2. Wpływ kształtu cząsteczki i rozkładu elektronów na aktywność biologiczną429
18.10.3. Zalety CoMFA w stosunku do tradycyjnej analizy QSAR430
18.10.4. Potencjalne problemy związane z CoMFA431
18.10.5. Inne metody 3D QSAR432
18.10.6. Opis przypadku: inhibitory polimeryzacji tubuliny432
Analiza przypadku 5: Projektowanie inhibitorów syntazy tymidylanowej 436
CZĘŚĆ E Wybrane zagadnienia z chemii medycznej440
19. Leki przeciwbakteryjne 442
19.1. Historia środków przeciwbakteryjnych442
19.2. Komórka bakteryjna443
19.3. Mechanizmy działania przeciwbakteryjnego444
19.4. Środki przeciwbakteryjne zaburzające metabolizm komórkowy (antymetabolity)445
19.4.1. Sulfonamidy445
19.4.1.1. Historia sulfonamidów445
19.4.1.2. Zależność budowa chemiczna-działanie445
19.4.1.3. Analogi sulfanilamidu445
19.4.1.4. Zastosowania sulfonamidów446
19.4.1.5. Mechanizm działania447
19.4.2. Przykłady innych antymetabolitów448
19.4.2.1. Trimetoprim448
19.5. Środki przeciwbakteryjne hamujące syntezę ściany komórkowej449
19.5.1. Penicyliny449
19.4.2.2. Sulfony449
19.5.1.1. Historia penicylin449
19.5.1.2. Budowa benzylopenicyliny i fenoksymetylopenicyliny450
19.5.1.3. Właściwości benzylopenicyliny451
19.5.1.4. Mechanizm działania penicyliny451
19.5.1.5. Oporność na penicylinę453
19.5.1.6. Metody syntezy analogów penicyliny456
19.5.1.7. Zależności budowa chemiczna–działanie penicylin457
19.5.1.8. Analogi penicyliny457
19.5.2. Cefalosporyny464
19.5.1.9. Synergizm penicylin z innymi lekami464
19.5.2.1. Cefalosporyna C464
19.5.2.2. Synteza analogów cefalosporyn modyfikowanych w pozycji 7465
19.5.2.3. Pierwsza generacja cefalosporyn465
19.5.2.4. Druga generacja cefalosporyn467
19.5.2.5. Trzecia generacja cefalosporyn468
19.5.2.6. Czwarta generacja cefalosporyn468
19.5.3. Inne antybiotyki β-laktamowe469
19.5.2.7. Piąta generacja cefalosporyn469
19.5.2.8. Oporność na cefalosporyny469
19.5.3.1. Karbapenemy469
19.5.3.2. Monobaktamy471
19.5.4. Inhibitory β-laktamaz472
19.5.4.1. Kwas klawulanowy472
19.5.4.2. Pochodne sulfonowe kwasu penicylanowego473
19.5.4.3. Kwasy oliwanowe473
19.5.4.4. Awibaktam473
19.5.5. Inne leki działające na biosyntezę ściany komórki bakteryjnej474
19.5.5.1. d-Cykloseryna i bacytracyna474
19.5.5.2. Glikopeptydy: wankomycyna i analogi wankomycyny475
19.6. Związki przeciwbakteryjne oddziałujące na strukturę błony cytoplazmatycznej479
19.6.1. Walinomycyna i gramicydyna A479
19.6.2. Polimyksyna B479
19.6.3. Zabójcze nanorurki479
19.6.4. Cykliczne lipopeptydy480
19.7. Środki przeciwbakteryjne zaburzające syntezę białek: translacja481
19.7.1. Aminoglikozydy481
19.7.2. Tetracykliny483
19.7.3. Chloramfenikol486
19.7.4. Makrolidy487
19.7.5. Linkozamidy488
19.7.6. Streptograminy489
19.7.7. Oksazolidynony490
19.7.8. Pleuromutyliny490
19.8. Czynniki oddziałujące na transkrypcję i replikację kwasów nukleinowych491
19.8.1. Chinolony i fluorochinolony491
19.8.2. Aminoakrydyny494
19.8.3. Ryfamycyny494
19.8.4. Nitroimidazole i nitrofurantoina494
19.8.5. Inhibitory polimerazy RNA bakterii494
19.9. Inne związki495
19.10. Oporność na leki497
19.10.1. Oporność w wyniku mutacji497
19.10.2. Oporność lekowa poprzez transfer genetyczny497
19.10.3. Inne czynniki wpływające na oporność na leki498
19.10.4. Kierunki badań498
20. Leki przeciwwirusowe 504
20.1. Wirusy i choroby wirusowe504
20.2. Budowa wirusów504
20.3. Cykl rozwojowy wirusów505
20.4. Szczepienie506
20.5. Leki przeciwwirusowe: zasady ogólne507
20.6. Leki przeciwwirusowe stosowane przeciw wirusom DNA508
20.6.1. Inhibitory wirusowej polimerazy DNA508
20.6.2. Inhibitory polimeryzacji tubulin511
20.6.3. Terapia antysensowa511
20.7. Leki przeciwwirusowe działające przeciw wirusom RNA: wirus ludzkiego niedoboru odporności512
20.7.1. Budowa i cykl rozwojowy HIV512
20.7.2. Terapia przeciwwirusowa HIV513
20.7.3. Inhibitory wirusowej odwrotnej transkryptazy514
20.7.3.1. Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy514
20.7.3.2. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy515
20.7.4. Inhibitory proteazy517
20.7.4.1. Proteaza HIV518
20.7.4.2. Projektowanie inhibitorów proteazy HIV519
20.7.4.3. Sakwinawir520
20.7.4.4. Rytonawir i lopinawir522
20.7.4.5. Indynawir525
20.7.4.6. Nelfinawir525
20.7.4.7. Palinawir527
20.7.4.8. Amprenawir i darunawir527
20.7.4.10. Tipranawir528
20.7.4.9. Atazanawir528
20.7.5. Inhibitory innych celów530
20.7.4.11. Alternatywne strategie projektowania leków przeciwwirusowych skierowanych przeciwko proteazie HIV530
20.8. Leki przeciwwirusowe działające przeciw wirusom RNA: wirus grypy532
20.8.1. Budowa i cykl rozwojowy wirusa grypy532
20.8.2. Zaburzenie czynności kanałów jonowych: adamantany534
20.8.3. Inhibitory neuraminidazy535
20.8.3.1. Budowa i mechanizm działania neuraminidazy535
20.8.3.2. Inhibitory stanu przejściowego: badania rozwojowe zanamiwiru (Relenza)537
20.8.3.3. Inhibitory stanu przejściowego: 6-karboksyamidy539
20.8.3.4. Analogi karbocykliczne: badania rozwojowe oseltamiwiru (Tamiflu)540
20.8.3.5. Inne układy pierścieniowe541
20.8.3.6. Badania oporności542
20.9. Leki przeciwwirusowe działające przeciw wirusom RNA: wirus przeziębienia543
20.10. Leki przeciwwirusowe działające przeciw wirusom RNA: zapalenie wątroby typu C545
20.10.1. Inhibitory proteazy HCV NS3-4A545
20.10.1.1. Wstęp545
20.10.1.2. Projektowanie boceprewiru i telaprewiru545
20.10.1.3. Druga generacja inhibitorów proteazy547
20.10.2. Inhibitory HCV NS5B RNA-zależnej polimerazy RNA548
20.10.3. Inhibitory białka HCV NS5A548
20.10.4. Inne cele551
20.11. Leki o szerokim spektrum działania przeciwwirusowego552
20.11.1. Leki hamujące syntetazę trifosforanu cytydyny552
20.11.2. Leki hamujące hydrolazę S-adenozylohomocysteiny552
20.11.3. Rybawiryna553
20.11.4. Interferony553
20.11.5. Przeciwciała i rybozymy553
20.12. Bioterroryzm i ospa554
21. Leki przeciwnowotworowe 556
21.1. Rak: wstęp556
21.1.1. Definicje556
21.1.2. Przyczyny raka556
21.1.3. Wady genetyczne prowadzące do raka: protoonkogeny i onkogeny556
21.1.3.1. Aktywacja protoonkogenów556
21.1.4. Nieprawidłowe szlaki sygnałowe557
21.1.3.2. Inaktywacja genów supresji nowotworów (anty-onkogeny)557
21.1.3.3. Konsekwencje defektów genetycznych557
21.1.5. Niewrażliwość na sygnały hamujące wzrost558
21.1.6. Nieprawidłowości w regulacji cyklu komórkowego558
21.1.7. Apoptoza i białko p53559
21.1.8. Telomery561
21.1.9. Angiogeneza561
21.1.10. Inwazja tkanek i przerzuty563
21.1.11. Leczenie nowotworów563
21.1.12. Oporność564
21.2. Leki działające bezpośrednio na kwasy nukleinowe566
21.2.1. Czynniki interkalujące566
21.2.2. Środki nieinterkalujące hamujące działanie topoizomeraz na DNA567
21.2.2.1. Podofilotoksyny567
21.2.3. Środki alkilujące i związki kompleksowe metali568
21.2.2.2. Kamptotecyny568
21.2.3.1. Iperyty azotowe569
21.2.3.2. Cisplatyna i analogi cisplatyny: związki kompleksowe metali570
21.2.3.3. Analogi CC 1065571
21.2.3.4. Inne czynniki alkilujące571
21.2.4. Środki tnące łańcuchy DNA572
21.2.5. Terapia antysensowa572
21.3. Leki działające na enzymy: antymetabolity573
21.3.1. Inhibitory reduktazy dihydrofolianowej573
21.3.2. Inhibitory syntazy tymidylanowej574
21.3.3. Inhibitory reduktazy rybonukleotydowej576
21.3.4. Inhibitory deaminazy adenozyny576
21.3.5. Inhibitory polimeraz DNA577
21.3.6. Antagoniści puryn577
21.4. Hormonoterapia579
21.4.1. Glikokortykoidy, estrogeny, progestyny i androgeny579
21.4.2. Agoniści i antagoniści receptora hormonu uwalniającego hormon luteinizujący579
21.4.3. Antyestrogeny580
21.4.4. Antyandrogeny580
21.4.5. Inhibitory aromatazy581
21.5. Leki działające na białka strukturalne584
21.5.1. Środki hamujące polimeryzację tubuliny584
21.5.2. Środki hamujące depolimeryzację tubuliny585
21.6. Inhibitory szlaków sygnałowych587
21.6.1. Hamowanie farnezylotransferazy i białka Ras588
21.6.2. Inhibitory kinazy białkowej589
21.6.2.1. Inhibitory kinaz receptora czynnika wzrostu naskórka (EGFR)591
21.6.2.2. Inhibitory kinaz kinazy tyrozynowej Abelsona, c-KIT, PDGFR i SRC595
21.6.2.3. Inhibitory kinaz zależnych od cyklin (CDK)599
21.6.2.4. Inhibitory kinaz szlaku transdukcji sygnału MAPK600
21.6.2.5. Inhibitory kinaz szlaku PI3K-PIP3601
21.6.2.6. Inhibitory kinaz kinazy anaplastycznego chłoniaka (ALK)601
21.6.2.7. Inhibitory kinazy RET i KIF5B-RET602
21.6.2.8. Inhibitory kinazy kinaz janusowych602
21.6.2.10. Wieloreceptorowe inhibitory kinaz tyrozynowych603
21.6.2.9. Inhibitory kinaz receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR)603
21.6.2.11. Hamowanie kinazy obejmujące oddziaływania wiążące białko-białko606
21.6.3. Antagoniści receptora szlaku sygnałowego hedgehog607
21.7. Inhibitory różnych enzymów608
21.7.1. Inhibitory metaloproteinazy macierzy608
21.7.2. Inhibitory proteasomu609
21.7.3. Inhibitory deacetylazy histonu612
21.7.4. Inhibitory polimerazy poli-ADP rybozy613
21.7.5. Inne cele enzymów614
21.8. Środki wpływające na apoptozę615
21.9. Różne środki przeciwnowotworowe616
21.9.1. Środki syntetyczne616
21.9.2. Produkty naturalne617
21.9.3. Terapia białkowa619
21.9.4. Modulacja oddziaływań czynnik transkrypcji–koaktywator619
21.10. Przeciwciała, koniugaty przeciwciał i terapia genowa620
21.10.1. Przeciwciała monoklonalne620
21.10.2. Koniugaty przeciwciało-lek622
21.10.3. Terapia prolekiem ukierunkowana przez kompleks przeciwciało-enzym (ADEPT)624
21.10.4. Terapia prolekiem ukierunkowana przez przeciwciało-abzym (ADAPT)625
21.10.5. Terapia prolekiem ukierunkowana genem enzymu (GDEPT)625
21.11. Terapia fotodynamiczna626
21.10.6. Inne formy terapii genowej626
21.12. Terapia wirusowa627
22. Leki cholinergiczne, antycholinergiczne i inhibitory acetylocholinoesterazy 632
22.1. Obwodowy układ nerwowy632
22.2. Nerwy ruchowe obwodowego układu nerwowego632
22.2.1. Somatyczny motoryczny układ nerwowy633
22.2.2. Autonomiczny motoryczny układ nerwowy633
22.3. Układ cholinergiczny634
22.2.3. Układ nerwowy przewodu pokarmowego (GI)634
22.2.4. Zaburzenia przekaźnictwa w neuronach motorycznych634
22.3.1. Cholinergiczny system sygnałowy634
22.4. Agoniści receptorów cholinergicznych635
22.3.2. Presynaptyczne układy kontrolne635
22.3.3. Neuroprzekaźniki białkowe635
22.5. Acetylocholina – struktura, SAR i wiązanie się z receptorem636
22.6. Nietrwałość acetylocholiny638
22.7. Projektowanie analogów acetylocholiny639
22.7.1. Zawada przestrzenna639
22.7.2. Efekty elektronowe639
22.8. Zastosowanie kliniczne agonistów cholinergicznych640
22.7.3. Połączone efekty steryczne i elektronowe640
22.8.1. Agoniści muskarynowi640
22.8.2. Agoniści nikotynowi640
22.9. Antagoniści muskarynowych receptorów cholinergicznych641
22.9.1. Działanie i zastosowanie antagonistów muskarynowych641
22.9.2. Antagoniści muskarynowi641
22.9.2.1. Atropina i hioscyna641
22.9.2.2. Analogi strukturalne atropiny i hioscyny643
22.9.2.3. Uproszczone analogi atropiny643
22.9.2.4. Antagoniści muskarynowi o budowie chinuklidynowej645
22.9.2.5. Pozostali antagoniści muskarynowi645
22.10. Antagoniści nikotynowych receptorów cholinergicznych647
22.10.1. Zastosowanie antagonistów receptorów nikotynowych647
22.10.2. Antagoniści nikotynowi647
22.10.2.1. Kurara i tubokuraryna647
22.10.2.2. Dekametonium i suksametonium648
22.10.2.3. Steroidowe środki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe649
22.10.2.4. Atrakurium i miwakurium649
22.10.2.5. Inni antagoniści cholinergiczni650
22.11. Struktury receptorów651
22.12. Inhibitory acetylocholinoesterazy i acetylocholinoesteraza652
22.12.1. Działanie inhibitorów acetylocholinoesterazy652
22.12.2. Struktura enzymu acetylocholinoesterazy652
22.12.3. Miejsce aktywne acetylocholinoesterazy652
22.12.3.1. Istotne aminokwasy w miejscu aktywnym653
22.12.3.2. Mechanizm hydrolizy653
22.13. Inhibitory acetylocholinoesterazy655
22.13.1. Karbaminiany655
22.13.1.1. Fizostygmina655
22.13.1.2. Analogi fizostygminy656
22.13.2. Związki fosforoorganiczne657
22.13.2.1. Gazy paraliżujące657
22.13.2.2. Leki658
22.13.2.3. Insektycydy658
22.14. Pralidoksym – antidotum przeciw związkom fosforoorganicznym659
22.15. Inhibitory acetylocholinoesterazy jako „inteligentne” leki660
22.15.1. Inhibitory acetylocholinoesterazy660
22.15.2. Związki dwufunkcyjne działające na acetylocholinoesterazę („Podwójne” inhibitory acetylocholinoesterazy)661
22.15.3. Związki wielofunkcyjne działające na acetylocholinoesterazę oraz receptory muskarynowe M2662
23. Leki działające na adrenergiczny układ nerwowy 666
23.1. Adrenergiczny układ nerwowy666
23.2. Receptory adrenergiczne666
22.1.2. Ośrodkowy układ nerwowy666
23.1.1. Obwodowy układ nerwowy666
23.2.1. Typy receptorów adrenergicznych666
23.2.2. Rozmieszczenie receptorów w organizmie667
23.3. Endogenni agoniści receptorów adrenergicznych668
23.4. Biosynteza amin katecholowych668
23.5. Metabolizm katecholoamin669
23.6. Przewodnictwo nerwowe (neurotransmisja)669
23.6.1. Proces przewodnictwa nerwowego669
23.6.2. Neuroprzekaźniki białkowe (neuromodulatory)669
23.6.3. Receptory presynaptyczne i kontrola670
23.7. Miejsca działania leków671
23.8. Adrenergiczne miejsca wiążące671
23.9. Zależność struktura–aktywność672
23.9.1. Ważne grupy wiążące katecholoamin672
23.9.2. Selektywność α-adrenoreceptorów a selektywność β-adrenoreceptorów673
23.10. Agoniści adrenergiczni674
23.10.1. Ogólni agoniści receptorów adrenergicznych674
23.10.2. Agoniści α1-, α2-, β1- i β3-receptorów674
23.10.3. β2-Agoniści i leczenie astmy675
23.11. Antagoniści receptora adrenergicznego678
23.11.1. α- i β-blokery678
23.11.2. β-blokery678
23.11.3. β-Blokery jako leki sercowo-naczyniowe679
23.11.3.1. Pierwsza generacja β-blokerów679
23.11.3.2. Zależność struktura–aktywność aryloksypropanoloamin680
23.11.3.3. Selektywne β1-blokery (β-blokery drugiej generacji)681
23.11.3.4. Krótko działające β-blokery682
23.12. Inne leki działające na przewodnictwo adrenergiczne684
23.12.1. Leki wpływające na biosyntezę leków adrenergicznych684
23.12.2. Leki hamujące wychwytywanie noradrenaliny do pęcherzyków magazynowych684
23.12.3. Uwalnianie noradrenaliny z pęcherzyków magazynowych685
23.12.4. Inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny do neuronów presynaptycznych685
23.12.5. Hamowanie enzymów metabolicznych687
24. Narkotyczne leki przeciwbólowe 690
24.1. Historia opium690
24.2. Składnik czynny: morfina690
24.2.1. Wyodrębnienie morfiny690
24.3. Zależność struktura–działanie691
24.2.2. Budowa i właściwości691
24.4. Cel molekularny morfiny: receptory opioidowe693
24.5. Morfina: farmakodynamika i farmakokinetyka694
24.6. Analogi morfiny696
24.6.1. Zmiana podstawników696
24.6.2. Powiększenie cząsteczki leku696
24.6.3. Uproszczenie struktury lub fragmentacja leku698
24.6.3.1. Usunięcie pierścienia E698
24.6.3.2. Usunięcie pierścienia D698
24.6.3.3. Usunięcie pierścienia C i D699
24.6.3.4. Usunięcie pierścienia B, C i D700
24.6.3.5. Usunięcie pierścienia B, C, D i E701
24.6.4. Usztywnienie struktury702
24.7. Agoniści i antagoniści705
24.8. Endogenne peptydy opioidowe i opioidy707
24.8.1. Endogenne peptydy opioidowe707
24.8.2. Analogi enkefalin i δ-selektywnych opioidów708
24.8.3. Teorie wiążące enkefalin709
24.9. Przyszłość711
24.8.4. Inhibitory peptydaz711
24.8.5. Endogenna morfina711
24.9.1. Koncepcja wiadomość-adres711
24.9.2. Dimery receptorów712
24.10. Studium przypadku: projektowanie nalfurafiny713
24.9.3. Selektywni agoniści opioidowi a wielofunkcyjne opioidy713
24.9.4. Opioidy o działaniu obwodowym713
25. Związki przeciwwrzodowe 718
25.1. Wrzody trawienne718
25.1.1. Definicja718
25.1.2. Przyczyny718
25.1.3. Leczenie718
25.1.4. Uwalnianie kwasu żołądkowego718
25.2. Antagoniści receptora H2719
25.2.1. Histamina i receptory histaminowe720
25.2.2. Poszukiwanie struktury wiodącej721
25.2.2.1. Histamina721
25.2.2.2. Nα-guanylohistamina721
25.2.3. Opracowanie struktury wiodącej – teoria chelatowania wiązania723
25.2.4. Od częściowego agonisty do antagonisty – odkrycie burimamidu725
25.2.5. Odkrycie metiamidu726
25.2.6. Odkrycie cymetydyny729
25.2.7. Cymetydyna730
25.2.7.1. Aktywność biologiczna cymetydyny730
25.2.7.2. Struktura i aktywność731
25.2.7.3. Metabolizm731
25.2.8. Dalsze badania analogów cymetydyny732
25.2.8.1. Izomery konformacyjne732
25.2.8.2. Desolwatacja733
25.2.8.3. Opracowanie nitroketenoaminalowej grupy wiążącej733
25.2.9. Kolejni antagoniści receptora H2735
25.2.9.1. Ranitydyna735
25.2.9.2. Famotydyna i nizatydyna736
25.2.9.3. Antagoniści receptorów H2 o przedłużonym działaniu737
25.2.9.4. Porównanie antagonistów receptorów H1 i H2737
25.3. Inhibitory pompy protonowej738
25.2.11. Receptory H2 i jego antagoniści738
25.3.1. Komórki okładzinowe i pompa protonowa738
25.3.2. Inhibitory pompy protonowej739
25.3.3. Mechanizm hamowania pompy protonowej740
25.3.4. Metabolizm inhibitorów pompy protonowej741
25.3.5. Projektowanie omeprazolu i esomeprazolu741
25.3.6. Inne inhibitory pompy protonowej743
25.4. Helicobacter pylori i leki przeciwbakteryjne745
25.4.1. Odkrycie Helicobacter pylori745
25.4.2. Leczenie745
25.5. Leki tradycyjne i ziołowe746
26. Leki układu krążenia748
26.1. Wprowadzenie748
26.2. Układ krążenia748
26.3. Leki hipotensyjne wpływające na aktywność układu RAA750
26.3.1. Wprowadzenie750
26.3.2. Inhibitory reniny751
26.3.3. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE)751
26.3.4. Antagoniści receptora angiotensyny752
26.3.5. Antagoniści receptorów mineralokortykoidowych754
26.4. Antagoniści receptorów dla endoteliny jako leki hipotensyjne755
26.3.6. Leki o podwójnym działaniu755
26.4.1. Endoteliny i receptory endotelinowe755
26.4.2. Antagoniści receptorów endotelinowych755
26.4.3. Leki o podwójnym działaniu756
26.5. Leki rozszerzające naczynia757
26.5.1. Modulatory rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej757
26.5.2. Inhibitory fosfodiesterazy 5759
26.5.3. Inhibitory neprylizyny760
26.5.4. Agoniści prostacykliny760
26.5.5. Pozostałe leki rozszerzające naczynia760
26.6. Blokery kanałów wapniowych761
26.6.1. Wprowadzenie761
26.6.2. Pochodne dihydropirydyny763
26.6.3. Fenyloalkiloaminy764
26.6.4. Benzotiazepiny765
26.7. Inhibitory kanałów jonowych If766
26.8. Leki hipolipemizujące767
26.8.1. Statyny767
26.8.2. Fibraty767
26.8.3. Podwójni i potrójni agoniści PPAR768
26.8.4. Leki antysensowe769
26.8.5. Inhibitory białek transferowych769
26.9. Leki przeciwzakrzepowe770
26.8.6. Przeciwciała jako leki hipolipemizujące770
26.9.1. Leki przeciwzakrzepowe (antykoagulanty)770
26.9.1.1. Wprowadzenie770
26.9.1.2. Bezpośrednie inhibitory trombiny771
26.9.2. Leki przeciwpłytkowe772
26.9.1.3. Inhibitory czynnika Xa772
26.9.2.1. Wprowadzenie772
26.9.2.2. Antagoniści receptorów PAR-1773
26.9.2.3. Antagoniści P2Y12774
26.9.2.4. Antagoniści GpIIb/IIIa775
26.9.3. Leki fibrynolityczne776
Analiza przypadku 6: Steroidowe leki przeciwzapalne 778
AP6.1. Wprowadzenie do steroidów778
AP6.2. Analogi kortyzolu aktywne po podaniu doustnym779
AP6.3. Miejscowe glukokortykoidy jako środki przeciwzapalne780
Analiza przypadku 7: Aktualne badania nad lekami przeciwdepresyjnymi 788
AP7.1. Wprowadzenie788
AP7.2. Hipoteza monoaminowa788
AP7.3. Obecnie stosowane leki przeciwdepresyjne788
AP7.4. Aktualne obszary badań789
AP7.5. Antagoniści receptora 5-HT7789
Analiza przypadku 8: Projektowanie i rozwój aliskirenu 793
AP8.1. Wprowadzenie793
AP8.2. Reakcja katalizowana przez reninę793
AP8.3. Od związku wiodącego do inhibitorów peptydowych793
AP8.4. Strategie peptydomimetyczne795
AP8.5. Projektowanie niepeptydowych inhibitorów795
AP8.6. Optymalizacja struktury797
Analiza przypadku 9: Inhibitory czynnika Xa800
AP9.1. Wprowadzenie800
AP9.2. Cel800
AP9.3. Ogólne strategie w projektowaniu inhibitorów czynnika Xa801
AP9.4. piksaban: od identyfikacji cząsteczki aktywnej do związku wiodącego801
AP9.5. Apiksaban: od związku wiodącego do ostatecznej struktury802
AP9.6. Rozwój rywaroksabanu805
AP9.7. Rozwój edoksabanu806
Analiza przypadku 10: Odwracalne inhibitory proteazy HCV NS3-A4 807
AP10.1. Wprowadzenie807
AP10.2. Identyfikacja związku wiodącego807
AP10.3. Modyfikacje związku wiodącego807
AP10.4. Od heksapeptydu do tripeptydu809
AP10.5. Od tripeptydu do związku makrocyklicznego (BILN-2061)809
AP10.6. Od BILN-2061 do simprenawiru810
Załącznik 1 Niezbędne aminokwasy812
Załącznik 2 Standardowy kod genetyczny813
Załącznik 3 Dane statystyczne do QSAR814
Załącznik 4 Działanie włókien nerwowych818
Załącznik 5 Mikroorganizmy822
Załącznik 6 Oddziaływania za pomocą wiązań wodorowych824
Słowniczek 826
Polecana literatura uzupełniająca 848
Skorowidz850

Receptoryzwiązanezkinazą59

4.8.4.2.Receptoryczynnikawzrostuśródbłonka

naczyniowego

Ważnąrolęwangiogenezieodgrywareceptordlaczynni-

kawzrostuśródbłonkanaczyniowego(VEGFR),któryjest

obecnywbłonachkomórekśródbłonkanaczyńkrwionoś-

nych(podrozdz.21.1.9).Występujątrzypodtypyreceptora

czynnikawzrostuśródbłonkanaczyniowego,któresąodpo-

wiednioponumerowane1,2i3.Istniejerównieżpięćod-

mianczynnikawzrostuśródbłonkanaczyniowego(VEGF)

oznaczonychliteramiA-E.Zaprojektowanowieleróż-

nychinhibitorówkinazy,którehamująaktywnośćVEGFR,

awszczególnościVEGFR-2(podrozdz.21.6.2.9).

4.8.4.3.Receptorpłytkopochodnegoczynnikawzrostu

Istniejądwatypyreceptorówpłytkopochodnegoczynnika

wzrostu(PDGFR)oznaczonychjakoalfaibeta.Istniejąrów-

nieżczterytypyczynnikówwzrostupochodzącychzpły-

tekkrwi(PDGF),któreoznaczamyliteramiA-D.PDGF,

wzależnościodtypumożedimeryzować,tworząchomo-

dimerylubheterodimery.UtworzonydimerPDGFwiąże

sięzeswoimreceptorem,cosprzyjatakżedimeryzacjire-

ceptora.Niektórekomórkinowotworowewykazująnadpro-

dukcjęPDGF,powodująctymsamymnadmiernąaktywa-

cjęPDGFR.Wpodrozdziale21.6.2.2.omówionoinhibitory

PDGFR,doktórychnależym.in.imatynib.

4.8.4.4.Receptorczynnikawzrostukomórek

macierzystych

Receptordlaczynnikawzrostukomórektucznychlmacie-

rzystych(SCFR),znanyrównieżjakoc-KITlubCD117,wy-

stępujewwieluróżnychkomórkachmacierzystych.Jeston

aktywowanyprzezjednegozprzedstawicielicytokin,tzw.

czynnikkomórekmacierzystych(SCF).Aktywacjategore-

ceptoraodgrywaistotnąrolęwprodukcjiplemników,mela-

ninyorazkomórekkrwi.Popobudzeniu,receptorulegadi-

meryzacji,anastępniewyzwalaprocestransdukcjisygnału,

którypobudzawzrost,podziałuorazróżnicowaniekomórek.

Tenrodzajkinazyreceptorowejjesthamowanyprzezimati-

nib(podrozdz.21.6.2.2).

4.8.4.5.Kinazachłoniakaanaplastycznego(ALK)

Donadrodzinyreceptorówinsulinowychnależykina-

zachłoniakaanaplastycznego(ALK),oznaczanarównież

symbolemCD246.Uważasię,żeALKodgrywaistotnąrolę

wembrionalnymrozwojumózguorazukładunerwowego,

jednakjegonaturalnyligandniezostałdokońcapoznany.

Badanianazwierzętachwskazują,żeALKﬁzjologicznie

występujetylkowmałychilościachzarazpourodzeniu.

JednakALKjesttakżewykrywanawliniachkomórekno-

wotworowychnależącychdowielkokomórkowegochło-

niakaanaplastycznego.Takienowotworymogąbyćwyni-

kiemłączeniasięgenów(tzw.genówfuzyjnych),któreprzy

udzialeALK,połączonegozinnymbiałkiem,tworząbiałko

fuzyjne.Wbiałkachfuzyjnych,przyłączonaALKpozostaje

staleaktywna,coprowadzidonadmiernegowzrostuko-

mórekiichpodziału.InhibitoryALKznalazłyzastosowa-

niewleczeniuniedrobnokomórkowegorakapłuc(pod-

rozdz.21.6.2.6).

4.8.4.6.ReceptoryRET

SkrótRET,odnoszącysiędogenukodującegoreceptordla

białkaRET,pochodzizangielskiejnazwynREarrangeddu-

ringTranscription”

,czylidosłownienprzestawionepodczas

transkrypcji”

.Jesttoreceptorkinazytyrozynowejreagujący

naczynnikineurotroﬁczne,istotnedlawzrostu,przeżycia

irozwojuneuronów.Mutacjepunktoweigenyfuzyjnedoty-

czącegenuRETzaowocowałybiałkamiRET,którewykazują

nadaktywnośćorazsąwiązanezrozwojemguzówtarczycy,

przytarczycinadnerczy.Inhibitorykinazydlareceptorów

RETzostałyzatwierdzonedoleczenianowotworówtarczycy

(podrozdz.21.6.2.7).

4.8.4.7.Receptorczynnikawzrostuhepatocytów

lubreceptorc-MET

Receptorczynnikawzrostuhepatocytów(HGFR)znanyjest

równieżjakoreceptorc-MET.Zwyklejestaktywnytylko

wkomórkachmacierzystych,wktórychodgrywaistotną

rolęwokresierozwojuembrionalnegoinarządowego.Jest

onrównieżzaangażowanywprocesgojeniaran.Natural-

nymligandemdlareceptorac-METjestczynnikwzrostu

hepatocytówzwanyrównieżczynnikiemrozpraszającym

(ang.scatterfactor).ZaburzeniafunkcjireceptorówMET

występująwprzypadkuwiększościguzówlitych,powodu-

jącwzrostguza,angiogenezęorazpowstawanieprzerzutów.

Efekttenobserwowanyjestwwieluróżnychtypachnowo-

tworówatakującychróżnenarządy.Jesttowynikmutacji

punktowychlubprodukcjibiałekfuzyjnych,którewsposób

naturalnyaktywując-MET.Kryzotynibjestlekiemprzeciw-

nowotworowym,któryhamujezarównoALK,jakireceptor

c-MET(podrozdz.21.6.2.6).Zkoleikabozantynibjestle-

kiemprzeciwnowotworowym,któryhamujezarównoRET,

jakic-MET(podrozdz.21.6.2.7).

PODSUMOWANIE

•

Receptorykinazytyrozynowejmajązewnątrzkomórkowemiejsce

wiążącedlaprzekaźnikachemicznegoorazwewnątrzkomórko-

wączęśćenzymatycznązmiejscemaktywnym,którekatalizuje

fosforylacjęreszttyrozynowychwsubstratachbiałkowych.

•

Wiązanieliganduzreceptoremnaskórkowegoczynnikawzrostu

(EGF)powodujejegodimeryzacjęiudostępnieniemiejscaktyw-

nychkinaz.Miejsceaktywnenajednejczęścidimerukatali-

zujefosforylacjęreszttyrozynowychobecnychwC-końcowym

łańcuchudrugiejpołowy.

•Receptordlainsulinymastrukturęheterotetrameryczną,funk-

cjonującąjakoreceptorkinazytyrozynowej.

Brak wyników

Chemia medyczna

Treść książki

Znajdź bibliotekę blisko siebie, i uzyskaj dostęp do ebooka w systemie IBUK Libra