Treść książki
Przejdź do opcji czytnikaPrzejdź do nawigacjiPrzejdź do informacjiPrzejdź do stopki
Wobraziehistologicznymobserwujesięobumieranieiutratęneuronów,głów-
niewobrębieprążkowiaikorymózgowej.Wobrębiejądraicytoplazmyneuronów
tworząsięcharakterystyczneagregatyzawierającezmienionebiałko–huntingtynę(ale
równieżhuntingtynęprawidłową),białkaochronneikomponentyukładuubikwityno-
-proteasomowego,któregofunkcjafizjologicznapoleganadegradacjibiałekwewnątrz-
komórkowych.Agregatomtymprzypisywanodoniedawnaoddziaływanietoksyczne
nakomórkinerwowe.Obecnieuważasię,żemająoneraczejdziałanieochronne,
ponieważwiążąpatologiczniezmienioną,toksycznąhuntingtynę.
ChorobęHuntingtonazaliczasiędogrupychoróbzwyrodnieniowychukładu
nerwowego,spowodowanychwydłużeniem(ekspansją)ciągupowtórzeńCAG,który
podlegatranslacjiinapoziomiebiałkaprzekładasięnawydłużenietraktupolyQ.Stąd
nazwaflchorobyzwiązanezpoliglutaminowąekspansją”(ang.polyglutamineexpansion
diseases).Tezkoleizaliczasiędoszerszejgrupychoróbpolegającychnaekspansji
trójeknukleotydowych(ang.tripletrepeatexpansiondiseases)lubtzw.mutacjidyna-
micznych.Wczęścitychchoróbekspansjapowtórzeńnukleotydowychobejmujere-
gionyniekodujące,awięcniepodlegającetranslacji.Mutacjeotakimcharakterzepo-
wodująutratęfunkcjigenu(lossoffunction),natomiastmutacjezwiązanezekspansją
polyQzaliczasiędomutacjiocharakterzezmianyfunkcjigenu(gainoffunction)–
powodującychwytwarzaniepatologiczniezwiększonejilościproduktubiałkowegolub
teżproduktubiałkowegoozmienionejfunkcji.Wtabeli4.3zestawiono9znanych
choróbzwyrodnieniowychukładunerwowegospowodowanychekspansjąpoligluta-
minową.Produktybiałkowewszystkichwymienionychgenówzostałyzidentyfikowane,
aletylkowtrzechprzypadkach–SCA6,SCA17iSBMAznanajestichfunkcja.
RDZENIOWYZANIKMIĘŚNI
Rdzeniowyzanikmięśni(ang.spinalmuscularatrophy–SMA)polegana
postępującymosłabieniuizanikumięśninaskutekobumieraniakomórekrogów
przednichrdzenia.Głębokieodruchyścięgnistesązniesionelubosłabione,występują
drżeniapęczkowemięśni,drżeniepalców.Osłabieniejestbardziejzaznaczonewmięś-
niachksobnych,zwłaszczakończyndolnych.
DziecięcapostaćSMA(chorobaWerdniga-Hoffmanna)jestdrugąpod
względemczęstościpomukowiscydoziechorobądziecięcądziedziczonąwsposóbau-
tosomalnyrecesywny.Charakterystycznajestwiotkośćdziecka.EMGwykazujeodner-
wienie,abiopsjamięśniowa–zanikneurogenny.Przebiegchorobyjestbardzociężki,
śmierćnastępujewciągu1.lub2.rż.
Wpostaciachpośredniejiłagodnej
typuKugelberga-Welander
postępchorobyjestwolniejszy,askróceniedługościżyciamożebyćnieduże.Łącznaczęstość
występowaniawszystkichwariantówchorobywynosiod1:6000do1:10000urodzeń.
LocusSMAznajdującysięnachromosomie5q13obejmujeodcinekodwró-
conejduplikacji,wktórymobecnesądwieniemalidentycznekopiegenu–SMN1
iSMN2.Kopiagenupołożonaodstronytelomeru–SMN1–ulegadelecjiwok.95%
przypadkówSMA.Drugakopia–SMN2–jestpołożonaodstronycentromeru.
Oba
genySMN1iSMN2ulegajątranskrypcji.Przyczynąchoroby,przynajmniejw95%przy-
padkówSMA,jestdelecja(utrata)eksonu7(wczęściprzypadkówtakże8)genuSMN1.
GenSMN2jestobecnyuwszystkichosóbchorych,aleniemożeskompensowaćmu-
tacjiwgenieSMN1.SMN2różnisięodSMN1tylkopięciomanukleotydami,conie
wpływanasekwencjęaminokwasówwbiałkuSMN.Jedenztychnukleotydów,usytuo-
wanyweksonie7,jestodpowiedzialnyzaalternatywneskładanietegoeksonu–typowe
dlatranskryptówSMN2.Prawidłowy–kompletny–transkryptjestwytwarzanyprzez
genSMN1,natomiastSMN2wytwarzadwatranskrypty:jedenprawidłowy–wilości
nieznacznejidruginieprawidłowy,bezeksonu7,ilościowoznacznieprzeważający.
60
