Treść książki
Przejdź do opcji czytnikaPrzejdź do nawigacjiPrzejdź do informacjiPrzejdź do stopki
rowania3-krotnie,awpostacihomozygotycznejaż15-krotnie.Ustalono,żewariant
APOE4jestnajmocniejszymgenetycznymczynnikiemryzykawsporadycznejpostaci
choroby.APOEfunkcjonujewmózgujakotransportercholesterolu,przyczymwa-
riantAPOE4jestpodtymwzględemnajmniejefektywny.
Wedługpowszechnieuznawanejhipotezy–flkaskadyamyloidowej”–przyczy-
nąchorobyAlzheimerajestzaburzenierównowagipomiędzywytwarzaniemiusuwa-
niemA;wobrębiemózgu.Prowadzitodotworzeniasiępłytekstarczych,zwyrod-
nienianeuronówiotępienia.Zasłusznościątejhipotezyprzemawiafakt,żemutacje
powodującerodzinnąpostaćchorobydotyczągenówzjednejstronystanowiących
substrat(APP),azdrugiej–kluczowyenzym(presenilinę)generującyA;.PSEN1
kodujepresenilinę–białkobędąceważnymkomponentemsekretazy–wewnątrzbło-
nowegoenzymu,któregozadaniemjestwycinaniebeta-amyloidu(A;)zbiałkapre-
kursorowegoamyloidu–APP.WiększośćmutacjiwgenieAPPkoncentrujesięwokół
miejscuchwytutegoenzymuizarównomutacjeAPP,jakipresenilinypowodują
zwiększenieprodukcjipatogennegopeptyduA;42(składającegosięz42aminokwa-
sów).Zrozumiałejesttakżepowstawaniewczesnychzmianalzheimerowskichwzes-
poleDowna,wktórym,wzwiązkuztrisomią21,występujedodatkowakopiagenu
APP(efektdawkigenu).OpisanoteżrodzinnąpostaćchorobyAlzheimera,wktórej
mutacjapoleganaduplikacjigenuAPP.FibrynogennaizoformaA;42doprowadzado
wtórnej,patologicznejkonformacjiinnychodmianbeta-amyloidu.
ZESPÓŁSMITHA-LEMLIEGO-OPITZA
Jesttozespółcharakteryzującysięopóźnionymrozwojempsychoruchowym,
upośledzeniemumysłowym,charakterystycznymicechamidysmorficznymitwarzy,licz-
nymiwadamirozwojowymi,takimijakmałogłowie,wadymózgu,serca,nerek,atakże
wadynarządówpłciowych,któreobserwujesięnajczęściejuchłopców(wnętrostwo,spo-
dziectwo),wadykończyn,wtymnajczęściejobserwowanasyndaktylia2.i3.palcastóp.
Zespółtendziedziczysięwsposóbautosomalnyrecesywny.Nasilenieobja-
wówchorobybywaróżne:obserwujesięwięclżejsząibardzociężkąletalnąpostać.
Upodłożazmianpatologicznychleżydefektprzemianycholesterolu,polegającyna
deficycieenzymu–reduktazyD7-dehydrocholesterolu(DHCR7).Enzymtenkata-
lizujeostatnietapbiosyntezycholesterolu,wktórym7-dehydrocholesterol(7DHC)
podwpływemDHCR7przechodziwcholesterol.Rezultatemtegoblokumetabolicz-
negojestobniżeniestężeniacholesteroluibardzoznacznepodwyższenieprekursorów
cholesterolu,m.in.7DHC.
GenDHCR7zostałzmapowanynachromosomie11q12-q13;składasięz9ek-
sonów.Mutacjetegogenu(opisanodotychczasstokilkadziesiąt)powodująobniżenie
lubcałkowitąutratęaktywnościenzymuDHCR7.
Fizjologicznarolacholesterolujestdobrzepoznana.Stanowionm.in.bar-
dzoważnykomponentbłonykomórkowej,mieliny;jestsubstratemwsynteziewitami-
nyD,kwasówżółciowychihormonówsteroidowych.Okazałosięrównież,żeodgrywa
onbardzoważnąrolęwprocesierozwojuzarodka(embriogenezie).Udziałcholeste-
rolujestbowiemniezbędnydoaktywacjibiałkasygnalnegoSonichedgehoc(SHH)
igenówskomplikowanegoszlakusygnałowegoSHH–PTCH*–GLI**,któryjestjed-
nymzgłównychregulatorówróżnicowaniaorazmigracjikomórek,morfogenezy
iembriogenezy.ObniżonestężeniecholesteroluprowadzizatemdodysfunkcjiSHH
*PTCH–receptoryPatched.
**GLI–czynnikitranskrypcyjneregulującetranskrypcjękilkugenówodgrywającychważną
rolęwembriogenezie.
63
